Estudo de Fase I de Dose Ascendente Múltipla para Definir Dose Supraterapêutica de Lanifibranor (IVA337) (MAD)

Critérios principais de inclusão:

O sujeito concorda voluntariamente em participar deste estudo e assina um consentimento informado aprovado pela IEC antes de realizar qualquer um dos procedimentos da Visita de Triagem.

2. Homens entre 18 e 55 anos de idade (inclusive) 3. Não fumantes (ou outro usuário de nicotina) conforme determinado pela história (sem uso de nicotina nos últimos 3 meses) e pela concentração de cotinina na urina (< 500 ng/mL) no Visita de triagem e admissão.

4. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 29,9 kg/m2 (inclusive) na Visita de Triagem.

5. Saudável, sem desvio clinicamente relevante ou achado no histórico médico, exames físicos, sinais vitais ou ECGs de 12 derivações na visita de triagem ou admissão, conforme aplicável. Os valores laboratoriais clínicos na visita de triagem ou admissão devem estar dentro dos limites normais ou considerados não clinicamente significativos conforme determinado pelo investigador e com valores hepáticos como:

• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,1 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,2 × LSN
• Gama-glutamiltransferase (GGT) ≤ 1,5 × LSN
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 1,5 × LSN

Critérios principais de exclusão:

1. Histórico ou evidência de qualquer doença cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, imunológica, metabólica (por exemplo, diabetes), urológica, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, dermatológica, renal (por exemplo, insuficiência renal) e/ou outra doença grave ou malignidade (por exemplo, câncer de bexiga) ou apresentar doença infecciosa conforme julgado pelo investigador.

2. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou que possa prejudicar o sujeito em caso de participação no estudo.

   1. Doença inflamatória intestinal, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, incluindo retal.
   2. Grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal.
   3. Lesão pancreática ou pancreatite dentro de 12 meses antes da triagem.

   4. Doença hepática ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormalmente aumentados. ALT, AST, GGT, ALP e bilirrubina sérica serão testados na triagem.

      • Qualquer parâmetro único de ALT, AST, GGT ou ALP não deve exceder 1,1 x ULN e ≥ 1,2 x ULN bilirrubina total.
      • Qualquer elevação acima do LSN de mais de um parâmetro de ALT, AST, GGT, ALP ou bilirrubina sérica excluirá um indivíduo da participação no estudo.

      Se necessário, os testes laboratoriais podem ser repetidos uma vez (assim que possível) antes da randomização, para descartar qualquer erro laboratorial.

   5. Histórico ou presença de função renal prejudicada, conforme indicado por valores clinicamente anormais de creatinina ou nitrogênio ureico no sangue e/ou valores de ureia, ou constituintes urinários anormais (p. albuminúria).
   6. Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar
   7. História de doenças de imunodeficiência.
   8. Níveis sanguíneos de sódio, potássio, cálcio ou magnésio fora da faixa normal de laboratório na triagem e na linha de base.
   9. TSH fora da faixa normal de laboratório na triagem.
3. O sujeito tem qualquer doença ou condição concomitante que, na opinião do Investigador Principal, tornaria o sujeito inadequado para participação no estudo clínico.
4. O sujeito tem pulso < 50 batimentos por minuto (bpm) ou > 90 bpm; PA sistólica < 90 mmHg ou > 140 mmHg; PA diastólica < 50 mmHg ou > 90 mmHg na visita de triagem. Um novo teste é permitido, se (um) resultado(s) do teste estiver(em) fora desses limites.

5. ECG anormal de 12 derivações na visita de triagem ou admissão, incluindo:

   • Intervalo QT não corrigido ≥ 500 ms
   • QTcF > 450 ms
   • Intervalo QRS >120 mseg
   • Intervalo PR >220 mseg
   • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
   • Qualquer ritmo diferente do ritmo sinusal, que seja interpretado pelo investigador como clinicamente significativo
6. O sujeito tem distúrbios de condução clinicamente significativos, arritmia significativa ou um risco conhecido do histórico médico de não responder à moxifloxacina.
7. O indivíduo tem um histórico de fatores de risco adicionais para "Torsades de Pointe" (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia [abaixo do limite inferior do normal], histórico familiar de Síndrome do QT Longo).
8. História familiar de prolongamento do intervalo QTc ou de morte súbita inexplicável antes dos 50 anos de idade.

9. Qualquer contra-indicação ou razões para o uso preventivo de moxifloxacina, tais como:

   • Histórico de alergia/fototoxicidade com drogas do grupo das quinolonas no último ano antes da triagem.
   • História de neuropatia periférica.
   • História de tendinite, ruptura do tendão ou lesão clinicamente significativa do tendão.
   • Fator de risco associado a reações psiquiátricas.
   • Histórico de distúrbios convulsivos ou doenças que podem diminuir o limiar convulsivo.
10. O sujeito tem um histórico ou histórico familiar de G6PD ou qualquer outra anemia hemolítica congênita.
11. Sujeito tem histórico de abuso de drogas ilícitas.
12. O indivíduo tem um histórico de consumo > 168 g de álcool puro por semana (10 g de álcool puro = 259 mL de cerveja [5%] ou 35 mL de destilados [35%] ou 100 mL de vinho [12%]) nos 2 anos anteriores à primeira admissão na unidade clínica.
13. O sujeito tem teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (anti-HBc), anticorpo da hepatite C (anti-HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (tipos 1 e 2) na visita de triagem.
14. O sujeito tem teste de álcool positivo na visita de triagem ou admissão.
15. O sujeito tem teste de drogas de urina positivo (por exemplo, cocaína, anfetaminas, barbitúricos, opiáceos, benzodiazepínicos, canabinóides) na visita de triagem ou admissão.