Studio di fase I a dose crescente multipla per definire la dose sovraterapeutica di lanifibranor (IVA337) (MAD)

Principali criteri di inclusione:

Il soggetto accetta volontariamente di partecipare a questo studio e firma un consenso informato approvato dall'IEC prima di eseguire qualsiasi procedura della visita di screening.

2. Maschi di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) 3. Non fumatori (o altro uso di nicotina) come determinato dall'anamnesi (nessun uso di nicotina negli ultimi 3 mesi) e dalla concentrazione di cotinina nelle urine (< 500 ng/mL) al Visita di screening e ricovero.

4. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 29,9 kg/m2 (inclusi) alla visita di screening.

5. Sano senza deviazioni o riscontri clinicamente rilevanti nell'anamnesi, negli esami fisici, nei segni vitali o nell'ECG a 12 derivazioni alla visita di screening o al ricovero, a seconda dei casi. I valori clinici di laboratorio alla visita di screening o al ricovero devono essere entro i limiti normali o giudicati non clinicamente significativi come determinato dallo sperimentatore e con valori epatici quali:

• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,1 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,2 × ULN
• Gamma-glutamiltransferasi (GGT) ≤ 1,5 × ULN
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 1,5 × ULN

Principali criteri di esclusione:

1. Anamnesi o evidenza di qualsiasi malattia cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica (ad es. diabete), urologica, polmonare, neurologica, psichiatrica, dermatologica, renale (ad es. insufficienza renale) e/o di altra gravità o malignità (ad esempio, cancro alla vescica) o malattia infettiva presente come giudicato dallo sperimentatore.

2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione chirurgica o medica che interferirebbe con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o che potrebbe mettere a repentaglio il soggetto in caso di partecipazione allo studio.

   1. Malattie infiammatorie intestinali, ulcere peptiche, sanguinamento gastrointestinale incluso rettale.
   2. Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale.
   3. Lesione pancreatica o pancreatite nei 12 mesi precedenti lo screening.

   4. Malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica aumentati in modo anomalo. ALT, AST, GGT, ALP e bilirubina sierica saranno testati durante lo screening.

      • Ogni singolo parametro di ALT, AST, GGT o ALP non deve superare 1,1 x ULN e ≥ 1,2 x ULN bilirubina totale.
      • Qualsiasi aumento sopra l'ULN di più di un parametro di ALT, AST, GGT, ALP o bilirubina sierica escluderà un soggetto dalla partecipazione allo studio.

      Se necessario, i test di laboratorio possono essere ripetuti in un'occasione (non appena possibile) prima della randomizzazione, per escludere qualsiasi errore di laboratorio.

   5. Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da valori clinicamente significativamente anormali di creatinina o azoto ureico nel sangue e/o valori di urea, o costituenti urinari anormali (ad es. albuminuria).
   6. Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà di minzione
   7. Storia delle malattie da immunodeficienza.
   8. Livelli ematici di sodio, potassio, calcio o magnesio al di fuori dell'intervallo normale di laboratorio allo screening e al basale.
   9. TSH al di fuori dell'intervallo normale di laboratorio allo screening.
3. - Il soggetto presenta una malattia o condizione concomitante che, secondo il parere del ricercatore principale, renderebbe il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio clinico.
4. Il soggetto ha un polso < 50 battiti al minuto (bpm) o > 90 bpm; pressione sistolica < 90 mmHg o > 140 mmHg; PA diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg alla visita di screening. È consentito un nuovo test se (a) il/i risultato/i del test è al di fuori di questi limiti.

5. ECG a 12 derivazioni anomalo alla visita di screening o al ricovero, tra cui:

   • Intervallo QT non corretto ≥ 500 msec
   • QTcF > 450 ms
   • Intervallo QRS > 120 millisecondi
   • Intervallo PR >220 ms
   • Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
   • Qualsiasi ritmo diverso dal ritmo sinusale, che viene interpretato dallo sperimentatore come clinicamente significativo
6. - Il soggetto ha disturbi della conduzione clinicamente significativi, aritmia significativa o un rischio noto dall'anamnesi di non rispondere alla moxifloxacina.
7. Il soggetto ha una storia di fattori di rischio aggiuntivi per "Torsades de Pointe" (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia [al di sotto del limite inferiore del normale], storia familiare di sindrome del QT lungo).
8. Storia familiare di prolungamento dell'intervallo QTc o di morte improvvisa inspiegabile a < 50 anni di età.

9. Qualsiasi controindicazione o motivo per l'uso precauzionale della moxifloxacina come:

   • Storia di allergia/fototossicità con il gruppo di farmaci chinolonici nell'ultimo anno prima dello screening.
   • Storia di neuropatia periferica.
   • Storia di tendinite, rottura del tendine o lesione del tendine clinicamente significativa.
   • Fattore di rischio associato a reazioni psichiatriche.
   • Storia di disturbi convulsivi o malattie che possono abbassare la soglia convulsiva.
10. - Il soggetto ha una storia o una storia familiare di G6PD o di qualsiasi altra anemia emolitica congenita.
11. Il soggetto ha una storia di abuso di droghe illecite.
12. Il soggetto ha una storia di consumo di > 168 g di alcol puro a settimana (10 g di alcol puro = 259 ml di birra [5%] o 35 ml di alcolici [35%] o 100 ml di vino [12%]) nei 2 anni precedenti al primo ricovero in clinica.
13. Il soggetto ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc), l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (tipi 1 e 2) alla visita di screening.
14. Il soggetto ha un test alcolico positivo alla visita di screening o al ricovero.
15. Il soggetto ha un test antidroga sulle urine positivo (ad es. Cocaina, anfetamine, barbiturici, oppiacei, benzodiazepine, cannabinoidi) alla visita di screening o al ricovero.