Studie CTX-471 jako monoterapie nebo v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů po PD-1/PD-L1 inhibitorech u metastatických nebo lokálně pokročilých malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší

2. Histologicky potvrzená diagnóza:

   1. Monoterapeutické rameno 1: metastatické nebo lokálně pokročilé malignity
   2. Kombinované rameno 2: metastatický nebo lokálně pokročilý nemalobuněčný karcinom plic, malobuněčný karcinom plic, mezoteliom, melanom nebo karcinom hlavy a krku
3. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
4. Progrese onemocnění po nejméně 12 týdnech a nejméně 2 dávkách komerčně dostupného inhibitoru PD-1 nebo PD-L1 podle schválené informace předepisujícího lékaře, ať už v monoterapii nebo v kombinované léčbě, bez další intervenující systémové protinádorové léčby před zařazením
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

7. Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná ANC ≥ 1,5×10^9/l, počtem krevních destiček ≥100,0×10^9/l a hemoglobinem ≥ 9,0 g/dl (s transfuzí nebo bez ní)

   A. Pro kombinovanou větev 2: tato kritéria musí být splněna bez transfuze komprimovaných červených krvinek (pRBC) během předchozích 2 týdnů. Pacienti mohou užívat stabilní dávku erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce)

8. Přiměřená funkce jater definovaná jako celkový bilirubin v séru < 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
9. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu > 30 ml/min, jak je určena Cockcroft-Gaultovou rovnicí
10. Pacientky musí být chirurgicky sterilní (nebo mít monogamního partnera, který je chirurgicky sterilní) nebo být alespoň 2 roky po menopauze nebo se zavázat používat 2 přijatelné formy antikoncepce (definované jako použití nitroděložního tělíska, bariérová metoda se spermicidem, kondomy jakákoli forma hormonální antikoncepce nebo abstinence) po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví musí být sterilní (biologicky nebo chirurgicky) nebo se zavázat k používání spolehlivé metody antikoncepce (kondomy se spermicidem) po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby
11. Pacientky, které jsou ženami ve fertilním věku (WCBP), musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu do 7 dnů od podání CTX-471 pro monoterapeutické rameno 1 a do 72 hodin po podání CTX-471 a pembrolizumabu pro kombinované rameno 2
12. Pouze pro monoterapeutické rameno 1: Poslední dávka předchozí terapie PD-1 nebo PD-L1 ≥ 28 dní, jiná protinádorová terapie > 21 dní (nebo 2 poločasy pro proteiny, podle toho, co je delší), radioterapie > 21 dní (souběžná lokalizovaná paliativní léčba radioterapie je povolena během léčby CTX-471) nebo chirurgický zákrok > 21 dní před první dávkou CTX-471
13. Vyřešení všech předchozích toxických účinků protinádorové léčby ≤ 1. stupeň
14. Pouze pro rameno 1 pro monoterapii: Ochota poskytnout čerstvé biopsie nádoru před a po léčbě
15. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je
16. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený institucionální revizní radou / nezávislou etickou komisí před provedením jakýchkoliv protokolem řízených screeningových postupů

Kritéria vyloučení:

1. Rozvinutá klinicky významná nežádoucí reakce na terapii PD-1 nebo PD-L1, včetně imunitních nežádoucích reakcí, která vedla k přerušení léčby
2. Předchozí léčba jinými hodnocenými imuno-onkologickými terapiemi
3. Systémová léčba imunosupresivy do 7 dnů před zahájením léčby CTX-471. Lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační kortikosteroidy a fyziologická náhrada u pacientů s nedostatečností nadledvin jsou povoleny
4. Pacientka je těhotná nebo kojící WCBP
5. Předchozí transplantace pevných orgánů

6. Aktivní virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní sérologický test při screeningu do 28 dnů od podání CTX 471

   1. Účastníci, kteří jsou HBsAg (povrchový antigen hepatitidy B) pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a dodržovat místní pokyny pro antivirovou terapii HBV po dokončení studijní intervence
   2. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná Poznámka: Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací

   3. Účastníci infikovaní HIV musí být na antiretrovirové terapii (ART) a mít dobře kontrolovanou infekci/onemocnění HIV definované jako:

      • Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk > 350 buněk/mm3
      • Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzenou hladinu HIV RNA pod 50 kopií/ml nebo spodní hranici kvalifikace (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem
      • Účastníci ART musí být na stabilním režimu, beze změn léků nebo úpravy dávky, alespoň 4 týdny před vstupem do studie (den 1)
7. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stavy vyžadující chronickou léčbu steroidy (tj. > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo imunosupresivní léčbu. Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitního onemocnění mohou být způsobilí po diskusi s lékařským monitorem
8. Pouze pro rameno 1 pro monoterapii: Historie metastáz centrálního nervového systému
9. Anamnéza záchvatových poruch
10. Městnavé srdeční selhání (> New York Heart Association Class II), aktivní onemocnění koronárních tepen, nevyhodnocená nově vzniklá angina pectoris do 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu) nebo klinicky významné srdeční arytmie
11. Jiné systémové stavy nebo orgánové abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat provádění a/nebo interpretaci aktuální studie
12. Pouze pro kombinovanou větev 2: Před léčbou podstoupil systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů (lze zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu). Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Účastníci s endokrinními AE stupně ≤ 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být způsobilí Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z postupu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku
13. Pouze pro kombinované rameno 2: Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby nebo měl v anamnéze radiační pneumonitidu Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění bez CNS je povoleno 1 týdenní vymývání
14. Pouze pro kombinované rameno 2: Má alogenní transplantaci tkáně
15. Pouze pro kombinované rameno 2: Dostal živou nebo živou oslabenou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno
16. Pouze pro kombinované rameno 2: Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu v situ močového měchýře, které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny
17. Pouze pro kombinované rameno 2: Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby
18. Pouze pro kombinované rameno 2: Má těžkou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek
19. Pouze pro kombinované rameno 2: Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění
20. Pouze pro kombinované rameno 2: Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
21. Pouze pro kombinovanou větev 2: Má v anamnéze nebo v současnosti důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách nebo jiných okolnostech, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže není podle názoru ošetřujícího zkoušejícího v nejlepším zájmu účastníka zúčastnit se
22. Pouze pro kombinovanou větev 2: Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie
23. Pouze pro kombinovanou paži 2: Podstoupil radiační terapii do plic, která je > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky zkušební léčby