Studie von CTX-471 als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten nach PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei metastasierten oder lokal fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter

2. Histologisch gesicherte Diagnose:

   1. Monotherapie Arm 1: metastasierende oder lokal fortgeschrittene Malignome
   2. Kombinationsarm 2: metastasierter oder lokal fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Mesotheliom, Melanom oder Kopf- und Halskrebs
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
4. Krankheitsprogression nach mindestens 12 Wochen und mindestens 2 Dosen eines im Handel erhältlichen PD-1- oder PD-L1-Inhibitors gemäß den Informationen des zugelassenen Verschreibers, ob Monotherapie oder in Kombinationstherapie, ohne andere intervenierende systemische Krebstherapie vor der Registrierung
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Lebenserwartung > 12 Wochen

7. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch ANC von ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / l, Thrombozytenzahl von ≥ 100,0 × 10 ^ 9 / l und Hämoglobin von ≥ 9,0 g / dl (mit oder ohne Transfusion)

   A. Für Kombinationsarm 2: Diese Kriterien müssen innerhalb der letzten 2 Wochen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) erfüllt sein. Die Patienten können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten (≥ etwa 3 Monate).

8. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung
10. Patientinnen müssen chirurgisch steril sein (oder einen chirurgisch sterilen monogamen Partner haben) oder mindestens 2 Jahre postmenopausal sein oder sich verpflichten, 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, einer Barrieremethode mit Spermizid, Kondome). , jede Form von hormonellen Kontrazeptiva oder Abstinenz) für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Patienten müssen für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung unfruchtbar sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Verwendung einer zuverlässigen Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) verpflichten
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen beim Screening innerhalb von 7 Tagen nach der Gabe von CTX-471 für den Monotherapiearm 1 und innerhalb von 72 Stunden nach der Gabe von CTX-471 und Pembrolizumab für den Kombinationsarm 2 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen
12. Nur für Monotherapie-Arm 1: Letzte Dosis einer vorherigen PD-1- oder PD-L1-Therapie ≥ 28 Tage, andere Krebstherapie > 21 Tage (oder 2 Halbwertszeiten für Proteine, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), Strahlentherapie > 21 Tage (gleichzeitige lokalisierte palliative Behandlung). Strahlentherapie ist während der CTX-471-Behandlung erlaubt) oder chirurgischer Eingriff > 21 Tage vor der ersten Dosis von CTX-471
13. Auflösung aller Toxizitäten bei früheren Krebstherapien ≤ Grad 1
14. Nur für Monotherapie-Arm 1: Bereitschaft, vor und nach der Behandlung frische Tumorbiopsien bereitzustellen
15. In der Lage, Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten
16. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board/unabhängigen Ethikausschuss genehmigt wurde, bevor protokollgesteuerte Screening-Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

1. Entwickelte klinisch signifikante Nebenwirkungen auf die PD-1- oder PD-L1-Therapie, einschließlich immunvermittelter Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten
2. Vorbehandlung mit anderen immunonkologischen Prüftherapien
3. Systemische Therapie mit Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der CTX-471-Behandlung. Topische, intranasale, intraokulare oder inhalative Kortikosteroide und physiologischer Ersatz für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt
4. Die Patientin ist eine schwangere oder stillende WCBP
5. Vorherige solide Organtransplantation

6. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder ein positiver serologischer Test beim Screening innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung von CTX 471

   1. Teilnehmer, die HBsAg (Hepatitis B-Oberflächenantigen) positiv sind, sind geeignet, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention
   2. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben

   3. HIV-infizierte Teilnehmer müssen sich einer antiretroviralen Therapie (ART) unterziehen und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben, definiert als:

      • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl >350 Zellen/mm3 aufweisen
      • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, die als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml oder die untere Qualifikationsgrenze (unter der Nachweisgrenze) definiert ist, unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays vor dem Screening
      • Teilnehmer an ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.
7. Aktive Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine chronische Steroidtherapie (d. h. > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie erfordern. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor in Frage kommen
8. Nur für Monotherapie-Arm 1: Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems
9. Vorgeschichte von Anfallsleiden
10. Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), aktive koronare Herzkrankheit, neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina pectoris (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
11. Andere systemische Zustände oder Organanomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung und/oder Interpretation der aktuellen Studie beeinträchtigen könnten
12. Nur für Kombinationsarm 2: Hat vor der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen (möglicherweise kürzere Intervalle für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit). Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmer mit endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz erfordern, können förderfähig sein. Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben
13. Nur für Kombinationsarm 2: Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten oder hatte eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
14. Nur für Kombinationsarm 2: Hatte eine allogene Gewebetransplantation
15. Nur für Kombinationsarm 2: Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt
16. Nur für Kombinationsarm 2: Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen
17. Nur für Kombinationsarm 2: Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
18. Nur für Kombinationsarm 2: Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
19. Nur für Kombinationsarm 2: Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
20. Nur für Kombinationsarm 2: Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
21. Nur für Kombinationsarm 2: Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten, so dass es nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme liegt
22. Nur für Kombinationsarm 2: Hat eine bekannte psychiatrische Störung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten
23. Nur für Kombinationsarm 2: Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie der Lunge mit > 30 Gy erhalten