Изучение CTX-471 в качестве монотерапии или в комбинации с пембролизумабом у пациентов после применения ингибиторов PD-1/PD-L1 при метастатическом или местно-распространенном злокачественном новообразовании

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше

2. Гистологически подтвержденный диагноз:

   1. Группа монотерапии 1: метастатические или местно-распространенные злокачественные новообразования
   2. Комбинированная группа 2: метастатический или местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, меланома или рак головы и шеи
3. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
4. Прогрессирование заболевания через не менее 12 недель и не менее 2 доз коммерчески доступного ингибитора PD-1 или PD-L1 в соответствии с утвержденной информацией для врача, будь то монотерапия или комбинированная терапия, без какой-либо другой промежуточной системной противоопухолевой терапии до включения в исследование.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

7. Адекватная функция костного мозга, определяемая ANC ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / л, количеством тромбоцитов ≥ 100,0 × 10 ^ 9 / л и гемоглобином ≥ 9,0 г / дл (с трансфузией или без нее)

   а. Для комбинированной группы 2: эти критерии должны быть выполнены без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение предшествующих 2 недель. Пациенты могут получать стабильную дозу эритропоэтина (примерно ≥ 3 месяцев).

8. Адекватная функция печени определяется как общий билирубин в сыворотке < 1,5 ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень)
9. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина > 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
10. Пациенты женского пола должны быть хирургически стерильны (или иметь моногамного партнера, стерильного хирургически) или иметь постменопаузальный период не менее 2 лет или обязуются использовать 2 приемлемые формы контроля над рождаемостью (определяемые как использование внутриматочной спирали, барьерный метод со спермицидом, презервативы). , любая форма гормональных контрацептивов или воздержание) на время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны быть бесплодны (биологически или хирургически) или обязуются использовать надежный метод контроля рождаемости (презервативы со спермицидом) на время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Пациенты женского пола, являющиеся женщинами детородного возраста (WCBP), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге в течение 7 дней после введения дозы CTX-471 для группы монотерапии 1 и в течение 72 часов после введения дозы CTX-471 и пембролизумаба для группы комбинированной терапии 2.
12. Только для группы монотерапии 1: последняя доза предыдущей терапии PD-1 или PD-L1 ≥ 28 дней, другая противораковая терапия > 21 дня (или 2 периода полувыведения белков, в зависимости от того, что дольше), лучевая терапия > 21 дня (одновременная локальная паллиативная лучевая терапия разрешена во время лечения CTX-471) или хирургическое вмешательство >21 дня до первой дозы CTX-471
13. Разрешение всех предшествующих токсических эффектов противораковой терапии ≤ степени 1
14. Только для группы монотерапии 1: готовность предоставить биопсию свежей опухоли до и после лечения.
15. Способность понимать и соблюдать требования протокола
16. Подписанная и датированная форма информированного согласия, утвержденная институциональным наблюдательным советом/независимым комитетом по этике, до выполнения любых процедур скрининга, предусмотренных протоколом.

Критерий исключения:

1. Развилась клинически значимая побочная реакция на терапию PD-1 или PD-L1, включая иммунные побочные реакции, что привело к прекращению лечения.
2. Предшествующее лечение другими исследуемыми иммуноонкологическими препаратами
3. Системная терапия иммунодепрессантами в течение 7 дней до начала лечения СТХ-471. Разрешены местные, интраназальные, внутриглазные или ингаляционные кортикостероиды и физиологическая заместительная терапия для пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
4. Пациентка беременна или кормит грудью WCBP
5. Предшествующая трансплантация солидных органов

6. Активный вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) или инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или положительный серологический тест при скрининге в течение 28 дней после введения дозы СТХ 471

   1. Участники с положительным результатом на HBsAg (поверхностный антиген гепатита В) имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до рандомизации. рекомендации по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства
   2. Участники с инфекцией ВГС в анамнезе имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Примечание. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до рандомизации.

   3. ВИЧ-инфицированные участники должны проходить антиретровирусную терапию (АРТ) и иметь хорошо контролируемую ВИЧ-инфекцию/заболевание, определяемое как:

      • Участники, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток >350 клеток/мм3 на момент скрининга.
      • Участники АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием доступного на месте анализа во время скрининга и в течение не менее 12 недель. до скрининга
      • Участники, получающие АРВТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в препаратах или модификации доз в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (день 1).
7. Активное аутоиммунное заболевание или медицинские состояния, требующие длительного приема стероидов (например, > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или иммуносупрессивной терапии. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским монитором.
8. Только для группы монотерапии 1: Метастазы в центральной нервной системе в анамнезе
9. История судорожных расстройств
10. Застойная сердечная недостаточность (> класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная ишемическая болезнь сердца, впервые возникшая стенокардия без оценки в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или клинически значимые сердечные аритмии
11. Другие системные состояния или аномалии органов, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению и/или интерпретации текущего исследования.
12. Только для комбинированной группы 2: до начала лечения получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель (может быть рассмотрен более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения). Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Участники с эндокринными НЯ степени ≤ 2, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие.
13. Только для комбинированной группы 2: ранее получали лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения или имели в анамнезе лучевой пневмонит. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
14. Только для комбинированной группы 2: пересадили аллогенную ткань.
15. Только для комбинированной группы 2: получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание: разрешено введение убитых вакцин.
16. Только для комбинированной группы 2: Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, исключая рак situ мочевого пузыря, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключены
17. Только для комбинированной группы 2: известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
18. Только для комбинированной группы 2: имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
19. Только для комбинированной группы 2: имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
20. Только для комбинированной группы 2: имеется активная инфекция, требующая системной терапии.
21. Только для комбинированной группы 2: имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что участие, по мнению лечащего исследователя, не в интересах участника
22. Только для комбинированной группы 2: имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
23. Только для комбинированной группы 2: получил лучевую терапию легких > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения.