Studio di CTX-471 come monoterapia o in combinazione con pembrolizumab in pazienti post inibitori PD-1/PD-L1 in neoplasie metastatiche o localmente avanzate

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più

2. Diagnosi istologicamente confermata:

   1. Monoterapia Braccio 1: tumori maligni metastatici o localmente avanzati
   2. Braccio di combinazione 2: polmone non a piccole cellule metastatico o localmente avanzato, carcinoma polmonare a piccole cellule, mesotelioma, melanoma o carcinoma della testa e del collo
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Progressione della malattia dopo almeno 12 settimane e almeno 2 dosi di un inibitore PD-1 o PD-L1 disponibile in commercio secondo le informazioni del medico prescrittore approvato, sia in monoterapia che in terapia di combinazione, senza altra terapia antitumorale sistemica intermedia prima dell'arruolamento
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Aspettativa di vita > 12 settimane

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da ANC ≥ 1,5×10^9/L, conta piastrinica ≥100,0×10^9/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL (con o senza trasfusione)

   UN. Per il braccio combinato 2: questi criteri devono essere soddisfatti senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle 2 settimane precedenti. I pazienti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi)

8. Funzionalità epatica adeguata definita come bilirubina totale sierica < 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche)
9. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina > 30 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault
10. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (o avere un partner monogamo chirurgicamente sterile) o essere in postmenopausa da almeno 2 anni o impegnarsi a utilizzare 2 forme accettabili di controllo delle nascite (definite come l'uso di un dispositivo intrauterino, un metodo di barriera con spermicida, preservativi , qualsiasi forma di contraccettivo ormonale o astinenza) per la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere sterili (biologicamente o chirurgicamente) o impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite (preservativi con spermicida) per la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
11. Le pazienti di sesso femminile che sono donne in età fertile (WCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening entro 7 giorni dalla somministrazione di CTX-471 per il braccio 1 in monoterapia ed entro 72 ore dalla somministrazione di CTX-471 e pembrolizumab per il braccio 2 in combinazione
12. Solo per il braccio 1 in monoterapia: ultima dose della precedente terapia PD-1 o PD-L1 ≥ 28 giorni, altra terapia antitumorale > 21 giorni (o 2 emivite per le proteine, a seconda di quale sia più lunga), radioterapia > 21 giorni (palliativo localizzato concomitante la radioterapia è consentita durante il trattamento con CTX-471) o intervento chirurgico > 21 giorni prima della prima dose di CTX-471
13. Risoluzione di tutte le precedenti tossicità da terapia antitumorale ≤ Grado 1
14. Solo per il braccio 1 in monoterapia: disponibilità a fornire biopsie tumorali fresche prima e dopo il trattamento
15. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo
16. Modulo di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale/comitato etico indipendente firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening diretta dal protocollo

Criteri di esclusione:

1. Ha sviluppato una reazione avversa clinicamente significativa alla terapia con PD-1 o PD-L1, comprese le reazioni avverse immuno-correlate, che hanno portato all'interruzione del trattamento
2. Trattamento precedente con altre terapie immuno-oncologiche sperimentali
3. Terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con CTX-471. Sono consentiti corticosteroidi topici, intranasali, intraoculari o inalatori e sostituzione fisiologica per i pazienti con insufficienza surrenalica
4. Il paziente è un WCBP in gravidanza o in allattamento
5. Pregresso trapianto di organi solidi

6. Virus attivo dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un test sierologico positivo allo Screening entro 28 giorni dalla somministrazione di CTX 471

   1. I partecipanti che sono positivi all'HBsAg (antigene di superficie dell'epatite B) sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida per la terapia antivirale HBV dopo il completamento dell'intervento di studio
   2. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione

   3. I partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata definita come:

      • I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening
      • I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di HIV RNA confermato inferiore a 50 copie/mL o il limite inferiore di qualificazione (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima della proiezione
      • I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (Giorno 1)
7. Malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedono steroidi cronici (ossia, > 10 mg/die di prednisone o equivalente) o terapia immunosoppressiva. I pazienti con una precedente storia di malattia autoimmune possono essere idonei previa discussione con il Medical Monitor
8. Solo per il braccio 1 in monoterapia: anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale
9. Storia di disturbi convulsivi
10. Insufficienza cardiaca congestizia (> New York Heart Association Classe II), malattia coronarica attiva, angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile (sintomi dell'angina a riposo) o aritmie cardiache clinicamente significative
11. Altre condizioni sistemiche o anomalie d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la conduzione e/o l'interpretazione dello studio in corso
12. Solo per il braccio di combinazione 2: ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita) prima del trattamento. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi di grado ≤ 2 correlati al sistema endocrino che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere idonei
13. Solo per il braccio combinato 2: ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio o ha avuto una storia di polmonite da radiazioni Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitano di corticosteroidi. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
14. Solo per braccio combinato 2: ha subito un trapianto di tessuto allogenico
15. Solo per il braccio di combinazione 2: ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi
16. Solo per il braccio di combinazione 2: ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni Nota: partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse
17. Solo per il braccio combinato 2: ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
18. Solo per il braccio di combinazione 2: presenta grave ipersensibilità (≥ grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
19. Solo per il braccio di combinazione 2: ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale
20. Solo per braccio combinato 2: ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
21. Solo per il braccio combinato 2: ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante
22. Solo per il braccio combinato 2: ha un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio
23. Solo per il braccio di combinazione 2: ha ricevuto radioterapia al polmone > 30Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova