Estudio de CTX-471 como monoterapia o en combinación con pembrolizumab en pacientes posinhibidores de PD-1/PD-L1 en tumores malignos metastásicos o localmente avanzados

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más

2. Diagnóstico histológicamente confirmado:

   1. Grupo de monoterapia 1: tumores malignos metastásicos o localmente avanzados
   2. Brazo combinado 2: cáncer de pulmón no microcítico metastásico o localmente avanzado, cáncer de pulmón microcítico, mesotelioma, melanoma o cáncer de cabeza y cuello
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1
4. Progresión de la enfermedad después de al menos 12 semanas y al menos 2 dosis de un inhibidor de PD-1 o PD-L1 comercialmente disponible según la información del médico autorizado, ya sea en monoterapia o en terapia combinada, sin otra terapia anticancerosa sistémica interviniente antes de la inscripción
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
6. Esperanza de vida > 12 semanas

7. Función adecuada de la médula ósea definida por ANC de ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, recuento de plaquetas de ≥ 100,0 × 10 ^ 9/L y hemoglobina de ≥ 9,0 g/dL (con o sin transfusión)

   a. Para el grupo de combinación 2: estos criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las 2 semanas anteriores. Los pacientes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses)

8. Función hepática adecuada definida como bilirrubina sérica total < 1,5 ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
9. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina > 30 ml/min determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault
10. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente (o tener una pareja monógama que sea estéril quirúrgicamente) o tener al menos 2 años de posmenopausia o comprometerse a usar 2 formas aceptables de control de la natalidad (definidas como el uso de un dispositivo intrauterino, un método de barrera con espermicida, condones , cualquier forma de anticonceptivos hormonales o abstinencia) durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben ser estériles (biológicamente o quirúrgicamente) o comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable (preservativos con espermicida) durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Las pacientes que son mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección dentro de los 7 días posteriores a la administración de CTX-471 para el grupo de monoterapia 1, y dentro de las 72 horas posteriores a la administración de la dosis de CTX-471 y pembrolizumab para el grupo de combinación 2
12. Solo para el brazo 1 de monoterapia: última dosis de la terapia previa con PD-1 o PD-L1 ≥ 28 días, otra terapia contra el cáncer > 21 días (o 2 vidas medias para las proteínas, lo que sea más largo), radioterapia > 21 días (tratamiento paliativo localizado concurrente) se permite radioterapia durante el tratamiento con CTX-471), o intervención quirúrgica >21 días antes de la primera dosis de CTX-471
13. Resolución de todas las toxicidades previas de la terapia contra el cáncer ≤ Grado 1
14. Solo para el brazo de monoterapia 1: voluntad de proporcionar biopsias tumorales frescas antes y después del tratamiento
15. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
16. Formulario de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional/comité de ética independiente firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento de detección dirigido por el protocolo

Criterio de exclusión:

1. Desarrolló una reacción adversa clínicamente significativa a la terapia con PD-1 o PD-L1, incluidas las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que llevaron a la interrupción del tratamiento.
2. Tratamiento previo con otras terapias de inmunooncología en investigación
3. Terapia sistémica con agentes inmunosupresores dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento con CTX-471. Se permiten corticosteroides tópicos, intranasales, intraoculares o inhalados y reemplazo fisiológico para pacientes con insuficiencia suprarrenal.
4. La paciente es una WCBP embarazada o lactante
5. Trasplante previo de órgano sólido

6. Virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activos o una prueba serológica positiva en la selección dentro de los 28 días posteriores a la dosificación con CTX 471

   1. Los participantes con HBsAg (antígeno de superficie de la hepatitis B) positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización. directrices para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio
   2. Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección. Nota: los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

   3. Los participantes infectados por el VIH deben recibir terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por el VIH bien controlada definida como:

      • Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ >350 células/mm3 en el momento de la selección
      • Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 copias/mL o el límite inferior de calificación (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas. antes de la proyección
      • Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos o modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1)
7. Enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requieren esteroides crónicos (es decir, > 10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora. Los pacientes con un historial previo de enfermedad autoinmune pueden ser elegibles luego de discutirlo con el Monitor Médico
8. Solo para el brazo 1 de monoterapia: antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central
9. Antecedentes de trastornos convulsivos.
10. Insuficiencia cardíaca congestiva (> Clase II de la Asociación del Corazón de Nueva York), arteriopatía coronaria activa, angina de nueva aparición no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas clínicamente significativas
11. Otras condiciones sistémicas o anomalías orgánicas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización y/o interpretación del estudio actual.
12. Solo para el brazo de combinación 2: ha recibido una terapia anticancerosa sistémica previa que incluye agentes en investigación dentro de las 4 semanas (se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros medicamentos de vida media corta) antes del tratamiento. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤ 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles
13. Solo para el brazo combinado 2: ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o ha tenido antecedentes de neumonitis por radiación Nota: los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
14. Solo para el brazo combinado 2: ha tenido un trasplante de tejido alogénico
15. Solo para el brazo de combinación 2: ha recibido una vacuna viva o atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas
16. Solo para el brazo combinado 2: Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma en in situ de la vejiga, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos
17. Solo para el brazo de combinación 2: tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
18. Solo para el brazo de combinación 2: tiene hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
19. Solo para el brazo combinado 2: tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
20. Solo para el brazo combinado 2: tiene una infección activa que requiere terapia sistémica
21. Solo para el brazo combinado 2: tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio, u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante todo el estudio, de modo que no es lo mejor para el participante participar, en opinión del investigador tratante
22. Solo para el brazo combinado 2: Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
23. Solo para el brazo combinado 2: ha recibido radioterapia en el pulmón que es > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba