Tutkimus CTX-471:stä monoterapiana tai yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa potilailla, jotka ovat saaneet PD-1/PD-L1-estäjät metastaattisissa tai paikallisesti edenneissä pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai vanhempi

2. Histologisesti vahvistettu diagnoosi:

   1. Monoterapiavarsi 1: metastaattiset tai paikallisesti edenneet pahanlaatuiset kasvaimet
   2. Yhdistelmävarsi 2: metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, mesoteliooma, melanooma tai pään ja kaulan syöpä
3. Mitattavissa oleva sairaus RECISTiä kohti 1.1
4. Sairauden eteneminen vähintään 12 viikon jälkeen ja vähintään 2 annosta kaupallisesti saatavilla olevaa PD-1- tai PD-L1-estäjää hyväksyttyä lääkärin tietojen mukaan, joko monoterapiana tai yhdistelmähoidossa ilman muuta väliin kuuluvaa systeemistä syöpähoitoa ennen ilmoittautumista
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
6. Elinajanodote > 12 viikkoa

7. Riittävä luuytimen toiminta määritellään ANC:llä ≥ 1,5 × 10^9/l, verihiutaleiden määrällä ≥ 100,0 × 10^9/l ja hemoglobiinilla ≥ 9,0 g/dl (transfuusion kanssa tai ilman)

   a. Yhdistelmähaara 2: nämä kriteerit on täytettävä ilman punasolujen (pRBC) siirtoa edellisten 2 viikon aikana. Potilaat voivat saada vakaata erytropoietiiniannosta (≥ noin 3 kuukautta)

8. Riittävä maksan toiminta määritellään seerumin kokonaisbilirubiiniksi < 1,5 ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
9. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniinipuhdistukseksi > 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan
10. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä (tai heillä on oltava monogaminen kumppani, joka on kirurgisesti steriili) tai vähintään 2 vuotta vaihdevuosien jälkeen tai sitoutunut käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymuotoa (määritelty kohdunsisäisen laitteen, estemenetelmän spermisidillä, kondomilla) , minkä tahansa muodon hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai pidättyminen) tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden on oltava steriilejä (biologisesti tai kirurgisesti) tai sitouduttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (kondomi, jossa on spermisidiä) tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
11. Naispotilaiden, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(WCBP), on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa 7 päivän kuluessa CTX-471:n annostelusta monoterapiahaarassa 1 ja 72 tunnin kuluessa CTX-471:n ja pembrolitsumabin annostelusta yhdistelmähoidossa 2
12. Vain monoterapiavarsi 1: Edellinen PD-1- tai PD-L1-hoidon viimeinen annos ≥ 28 päivää, muu syöpähoito > 21 päivää (tai 2 puoliintumisaikaa proteiineille sen mukaan, kumpi on pidempi), sädehoito > 21 päivää (samanaikainen paikallinen palliatiivinen hoito sädehoito on sallittu CTX-471-hoidon aikana) tai kirurginen toimenpide >21 päivää ennen ensimmäistä CTX-471-annosta
13. Kaikkien aiempien syövänvastaisen hoidon toksisuuksien erottuminen ≤ aste 1
14. Vain monoterapiakäsivarrelle 1: halukkuus tarjota tuoreita kasvainbiopsioita ennen hoitoa ja sen jälkeen
15. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia
16. Allekirjoitettu ja päivätty laitoksen arviointilautakunta/riippumattoman eettisen komitean hyväksymä tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Kehittyi kliinisesti merkittävä haittavaikutus PD-1- tai PD-L1-hoidolle, mukaan lukien immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset, jotka johtivat hoidon lopettamiseen
2. Aikaisempi hoito muilla immunologisilla tutkimuksilla
3. Systeeminen hoito immunosuppressiivisilla aineilla 7 päivän sisällä ennen CTX-471-hoidon aloittamista. Paikalliset, intranasaaliset, intraokulaariset tai inhaloitavat kortikosteroidit ja fysiologiset korvaavat lisämunuaisen vajaatoimintaa sairastavat ovat sallittuja
4. Potilas on raskaana tai imettävä WCBP
5. Aiempi kiinteä elinsiirto

6. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) tai ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV) tai positiivinen serologinen testi seulonnassa 28 päivän sisällä CTX 471:n annosta

   1. Osallistujat, jotka ovat HBsAg (hepatiitti B -pinta-antigeeni) -positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet HBV-viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja heillä ei ole havaittavissa olevaa HBV-viruskuormaa ennen satunnaistamista. Huomautus: Osallistujien tulee pysyä viruslääkityksenä koko tutkimuksen ajan ja seurata paikallista hoitoa. ohjeet HBV-viruksen vastaiselle hoidolle tutkimustoimenpiteen päätyttyä
   2. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa. Huomautus: Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista

   3. HIV-tartunnan saaneiden osallistujien on saatava antiretroviraalista hoitoa (ART) ja heillä on hyvin hallinnassa oleva HIV-infektio/sairaus, joka määritellään seuraavasti:

      • ART-potilailla on oltava CD4+ T-solujen määrä >350 solua/mm3 seulontahetkellä
      • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi alle 50 kopiota/ml tai pätevyyden alarajaksi (alle havaitsemisrajan) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikon ajan. ennen seulontaa
      • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla vakaassa hoito-ohjelmassa ilman lääkkeiden muutoksia tai annosmuutoksia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 1)
7. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai sairaudet, jotka vaativat kroonista steroidia (eli > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai immunosuppressiivista hoitoa. Potilaat, joilla on aiempi autoimmuunisairaus, voivat olla kelvollisia, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa
8. Vain monoterapiavarsi 1: Keskushermoston etäpesäkkeitä historiassa
9. Kohtaushäiriöiden historia
10. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (> New York Heart Association luokka II), aktiivinen sepelvaltimotauti, arvioimaton uusi angina pectoris 3 kuukauden sisällä tai epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa) tai kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
11. Muut systeemiset sairaudet tai elinten poikkeavuudet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä nykyisen tutkimuksen suorittamista ja/tai tulkintaa
12. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: on saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä (saattaa harkita lyhyempää väliä kinaasi-inhibiittoreille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille) ennen hoitoa. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤ 2, jotka vaativat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa. Huomautus: Jos osallistujalle tehtiin suuri leikkaus, osallistujan on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimuksen aloittamista.
13. Vain yhdistelmäkäsivarsi 2: on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai hänellä on ollut säteilykeuhkotulehdus. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista eivätkä he tarvitse kortikosteroideja. 1 viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen
14. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: Hänelle on tehty allogeeninen kudossiirto
15. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: on saanut elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua
16. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ -syöpä, lukuun ottamatta karsinoomaa Mahdollisesti parantavaa hoitoa saaneet virtsarakon situ eivät ole poissuljettuja
17. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
18. Vain yhdistelmähaara 2: on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle
19. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus
20. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
21. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta seikasta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko keston ajan siten, että ei ole osallistujan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä
22. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka häiritsisi osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti
23. Vain yhdistelmäkäsivarrelle 2: on saanut sädehoitoa keuhkoihin, jotka ovat > 30 Gy 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä koehoidon annoksesta