Badanie CTX-471 w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów po zastosowaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 w nowotworach przerzutowych lub miejscowo zaawansowanych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub więcej

2. Rozpoznanie potwierdzone histologicznie:

   1. Ramię 1 monoterapii: nowotwory złośliwe z przerzutami lub miejscowo zaawansowane
   2. Ramię złożone 2: przerzutowy lub miejscowo zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca, drobnokomórkowy rak płuca, międzybłoniak, czerniak lub rak głowy i szyi
3. Mierzalna choroba według RECIST 1.1
4. Progresja choroby po co najmniej 12 tygodniach i co najmniej 2 dawkach dostępnego na rynku inhibitora PD-1 lub PD-L1 zgodnie z zaleceniami zatwierdzonego lekarza, w monoterapii lub w terapii skojarzonej, bez żadnej innej interweniującej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez ANC ≥ 1,5×10^9/l, liczbę płytek krwi ≥100,0×10^9/l i stężenie hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl (z transfuzją lub bez)

   A. Dla ramienia złożonego 2: kryteria te muszą być spełnione bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjenci mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥ około 3 miesiące)

8. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 GGN, AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
9. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny > 30 ml/min określony równaniem Cockcrofta-Gaulta
10. Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne (lub mieć monogamicznego partnera, który jest chirurgicznie bezpłodny) lub być co najmniej 2 lata po menopauzie lub zobowiązać się do stosowania 2 dopuszczalnych form antykoncepcji (definiowanych jako stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej, metoda barierowa ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy , jakąkolwiek formę hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub abstynencję) przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą być bezpłodni (biologicznie lub chirurgicznie) lub zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody kontroli urodzeń (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym) przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
11. Pacjentki będące kobietami w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego w ciągu 7 dni od podania dawki CTX-471 w ramieniu 1 w monoterapii oraz w ciągu 72 godzin od podania dawki CTX-471 i pembrolizumabu w ramieniu 2 w skojarzeniu
12. Tylko dla ramienia 1 w monoterapii: Ostatnia dawka wcześniejszej terapii PD-1 lub PD-L1 ≥ 28 dni, inna terapia przeciwnowotworowa > 21 dni (lub 2 okresy półtrwania dla białek, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy), radioterapia > 21 dni (równoczesna miejscowa paliatywna dozwolona jest radioterapia podczas leczenia CTX-471) lub interwencja chirurgiczna >21 dni przed podaniem pierwszej dawki CTX-471
13. Ustąpienie wszystkich toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ≤ stopnia 1
14. Tylko dla ramienia 1 monoterapii: Gotowość do wykonania świeżych biopsji guza przed i po leczeniu
15. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu
16. Podpisany i opatrzony datą zatwierdzony przez instytutową komisję rewizyjną/niezależną komisję etyczną formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych określonych w protokole

Kryteria wyłączenia:

1. Rozwinęła się klinicznie istotna reakcja niepożądana na terapię PD-1 lub PD-L1, w tym reakcje niepożądane pochodzenia immunologicznego, co doprowadziło do przerwania leczenia
2. Wcześniejsze leczenie innymi eksperymentalnymi terapiami immunoonkologicznymi
3. Terapia ogólnoustrojowa lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia CTX-471. Dozwolone są miejscowe, donosowe, dogałkowe lub wziewne kortykosteroidy oraz fizjologiczna substytucja u pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy
4. Pacjentka jest ciężarną lub karmiącą WCBP
5. Przebyty przeszczep narządów miąższowych

6. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub pozytywny wynik testu serologicznego podczas badania przesiewowego w ciągu 28 dni od podania dawki CTX 471

   1. Uczestnicy, którzy są HBsAg (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją. Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały udział w badaniu i przestrzegać lokalnych wytyczne dotyczące leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania
   2. Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych Uwaga: Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją

   3. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą być w trakcie terapii antyretrowirusowej (ART) i mieć dobrze kontrolowaną infekcję/chorobę HIV zdefiniowaną jako:

      • Uczestnicy ART muszą mieć liczbę limfocytów T CD4+ >350 komórek/mm3 w momencie badania przesiewowego
      • Uczestnicy ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 kopii/ml lub dolną granicę kwalifikacji (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w czasie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym
      • Uczestnicy ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (Dzień 1)
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub schorzenia wymagające przewlekłego stosowania steroidów (tj. > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego) lub leczenia immunosupresyjnego. Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie mogą kwalifikować się po omówieniu z Monitorem Medycznym
8. Tylko dla ramienia 1 monoterapii: Historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego
9. Historia zaburzeń napadowych
10. Zastoinowa niewydolność serca (>klasa II według New York Heart Association), czynna choroba wieńcowa, nieoceniona nowa dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
11. Inne stany ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości narządowe, które w opinii badacza mogą zakłócać prowadzenie i/lub interpretację bieżącego badania
12. Tylko dla ramienia złożonego 2: Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni (można rozważyć krótszy odstęp w przypadku inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania) przed leczeniem. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2. Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤ 2 wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi on odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po wszelkich powikłaniach związanych z zabiegiem chirurgicznym przed rozpoczęciem udziału w badaniu
13. Tylko dla ramienia złożonego 2: Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub miał w przeszłości popromienne zapalenie płuc. Uwaga: Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie wymagają kortykosteroidów. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy
14. Tylko dla ramienia złożonego 2: Miał allogeniczny przeszczep tkanki
15. Tylko dla ramienia skojarzonego 2: Otrzymał szczepionkę żywą lub żywą atenuowaną w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania. Uwaga: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone
16. Tylko dla ramienia złożonego 2: ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat Uwaga: uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka w situ pęcherza moczowego, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczone
17. Tylko dla ramienia złożonego 2: ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
18. Tylko dla ramienia skojarzonego 2: Występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
19. Tylko dla ramienia złożonego 2: ma w wywiadzie (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc
20. Tylko dla ramienia złożonego 2: ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
21. Tylko dla ramienia złożonego 2: Posiada historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania lub zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że w opinii prowadzącego badanie nie leży w najlepszym interesie uczestnika
22. Tylko dla ramienia złożonego 2: Ma znane zaburzenie psychiczne lub zaburzenie związane z nadużywaniem substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy w zakresie wymagań badania
23. Tylko dla ramienia złożonego 2: otrzymał radioterapię płuc > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia próbnego