Estudo de CTX-471 como monoterapia ou em combinação com pembrolizumabe em pacientes pós-inibidores de PD-1/PD-L1 em ​​neoplasias metastáticas ou localmente avançadas

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais

2. Diagnóstico confirmado histologicamente:

   1. Monoterapia Braço 1: malignidades metastáticas ou localmente avançadas
   2. Braço de combinação 2: pulmão de células não pequenas metastático ou localmente avançado, câncer de pulmão de células pequenas, mesotelioma, melanoma ou câncer de cabeça e pescoço
3. Doença mensurável por RECIST 1.1
4. Progressão da doença após pelo menos 12 semanas e pelo menos 2 doses de um inibidor de PD-1 ou PD-L1 comercialmente disponível de acordo com as informações do prescritor aprovado, seja em monoterapia ou em terapia combinada, sem outra terapia anticancerígena sistêmica interveniente antes da inscrição
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Expectativa de vida > 12 semanas

7. Função adequada da medula óssea definida por CAN de ≥ 1,5×10^9/L, contagem de plaquetas de ≥100,0×10^9/L e hemoglobina de ≥ 9,0 g/dL (com ou sem transfusão)

   a. Para o braço de combinação 2: esses critérios devem ser atendidos sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas 2 semanas anteriores. Os pacientes podem estar em uma dose estável de eritropoietina (≥ aproximadamente 3 meses)

8. Função hepática adequada definida como bilirrubina total sérica < 1,5 LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
9. Função renal adequada definida como depuração de creatinina > 30 mL/min, conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault
10. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis (ou ter um parceiro monogâmico cirurgicamente estéril) ou estar na pós-menopausa há pelo menos 2 anos ou comprometer-se a usar 2 formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (definidas como o uso de um dispositivo intrauterino, um método de barreira com espermicida, preservativos , qualquer forma de contraceptivos hormonais ou abstinência) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se com o uso de um método confiável de controle de natalidade (preservativos com espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo
11. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (WCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem dentro de 7 dias após a dosagem com CTX-471 para o braço de monoterapia 1 e dentro de 72 horas após a dosagem com CTX-471 e pembrolizumabe para o braço de combinação 2
12. Somente para braço de monoterapia 1: última dose da terapia anterior com PD-1 ou PD-L1 ≥ 28 dias, outra terapia anticancerígena > 21 dias (ou 2 meias-vidas para proteínas, o que for mais longo), radioterapia > 21 dias (paliativo localizado concomitante radioterapia é permitida durante o tratamento com CTX-471) ou intervenção cirúrgica >21 dias antes da primeira dose de CTX-471
13. Resolução de todas as toxicidades anteriores da terapia anticancerígena ≤ Grau 1
14. Apenas para o braço de monoterapia 1: Disposição para fornecer biópsias de tumores frescos pré e pós-tratamento
15. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo
16. Formulário de consentimento informado assinado e datado pelo conselho de revisão institucional/comitê de ética independente aprovado antes de qualquer procedimento de triagem dirigido por protocolo ser realizado

Critério de exclusão:

1. Desenvolveu reação adversa clinicamente significativa à terapia PD-1 ou PD-L1, incluindo reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, que levaram à descontinuação do tratamento
2. Tratamento prévio com outras terapias imuno-oncológicas em investigação
3. Terapia sistêmica com agentes imunossupressores dentro de 7 dias antes do início do tratamento com CTX-471. Corticosteroides tópicos, intranasais, intraoculares ou inalatórios e reposição fisiológica para pacientes com insuficiência adrenal são permitidos
4. A paciente é uma gestante ou lactante WCBP
5. Transplante prévio de órgão sólido

6. Vírus ativo da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou um teste sorológico positivo na triagem dentro de 28 dias após a dosagem com CTX 471

   1. Os participantes positivos para HBsAg (antígeno de superfície da hepatite B) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral indetectável para HBV antes da randomização Observação: os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir diretrizes para terapia antiviral de HBV após a conclusão da intervenção do estudo
   2. Participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem Observação: os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização

   3. Os participantes infectados pelo HIV devem estar em terapia anti-retroviral (ART) e ter uma infecção/doença por HIV bem controlada definida como:

      • Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ >350 células/mm3 no momento da triagem
      • Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível de RNA do HIV confirmado abaixo de 50 cópias/mL ou o limite inferior de qualificação (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem
      • Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1)
7. Doença autoimune ativa ou condições médicas que requerem esteroides crônicos (ou seja, > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou terapia imunossupressora. Pacientes com história prévia de doença autoimune podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico
8. Somente para braço de monoterapia 1: história de metástases no sistema nervoso central
9. Histórico de distúrbios convulsivos
10. Insuficiência cardíaca congestiva (> Classe II da New York Heart Association), doença arterial coronariana ativa, angina de início novo não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável (sintomas de angina em repouso) ou arritmias cardíacas clinicamente significativas
11. Outras condições sistêmicas ou anormalidades de órgãos que, na opinião do investigador, podem interferir na condução e/ou interpretação do estudo atual
12. Apenas para o Braço de Combinação 2: Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (poderia considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta) antes do tratamento. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤ 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis Observação: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou de quaisquer complicações da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo
13. Apenas para o braço de combinação 2: recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo ou teve um histórico de pneumonite por radiação Observação: os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não precisam de corticosteroides. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doença não do SNC
14. Apenas para o Braço de Combinação 2: Teve um transplante de tecido alogênico
15. Apenas para o Braço de Combinação 2: Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: A administração de vacinas mortas é permitida
16. Apenas para o Braço de Combinação 2: Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma em situ da bexiga, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
17. Apenas para o Braço de Combinação 2: Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
18. Somente para o Braço de Combinação 2: Tem hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
19. Apenas para o braço de combinação 2: tem histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que exigiu esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
20. Apenas para o Braço de Combinação 2: Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
21. Apenas para o braço de combinação 2: tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não é do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável
22. Apenas para o braço de combinação 2: tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo
23. Apenas para o Braço de Combinação 2: Recebeu radioterapia no pulmão > 30Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental