Undersøgelse af CTX-471 som monoterapi eller i kombination med Pembrolizumab hos patienter efter PD-1/PD-L1-hæmmere i metastatiske eller lokalt avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre

2. Histologisk bekræftet diagnose:

   1. Monoterapiarm 1: metastaserende eller lokalt fremskredne maligniteter
   2. Kombinationsarm 2: metastatisk eller lokalt fremskreden ikke-småcellet lunge, småcellet lungekræft, lungehindekræft, melanom eller hoved- og halskræft
3. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
4. Sygdomsprogression efter mindst 12 uger og mindst 2 doser af en kommercielt tilgængelig PD-1- eller PD-L1-hæmmer pr. godkendt ordinær information, uanset om det er monoterapi eller i kombinationsterapi, uden anden mellemliggende systemisk anticancerbehandling før indskrivning
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
6. Forventet levetid > 12 uger

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret ved ANC på ≥ 1,5×10^9/L, trombocyttal på ≥100,0×10^9/L og hæmoglobin på ≥ 9,0 g/dL (med eller uden transfusion)

   en. For kombinationsarm 2: disse kriterier skal opfyldes uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de foregående 2 uger. Patienter kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder)

8. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som total serumbilirubin < 1,5 ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser)
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance > 30 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen
10. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile (eller have en monogam partner, som er kirurgisk steril) eller være mindst 2 år postmenopausale eller forpligte sig til at bruge 2 acceptable former for prævention (defineret som brugen af ​​en intrauterin enhed, en barrieremetode med sæddræbende midler, kondomer) , enhver form for hormonelle præventionsmidler eller afholdenhed) i undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forpligte sig til at bruge en pålidelig præventionsmetode (kondomer med spermicid) i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
11. Kvindelige patienter, der er kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening inden for 7 dage efter dosering med CTX-471 til monoterapiarm 1 og inden for 72 timer efter dosering med CTX-471 og pembrolizumab til kombinationsarm 2
12. Kun til monoterapi arm 1: Sidste dosis af tidligere PD-1 eller PD-L1 behandling ≥ 28 dage, anden kræftbehandling > 21 dage (eller 2 halveringstider for proteiner, alt efter hvad der er længst), strålebehandling > 21 dage (samtidig lokaliseret palliativ behandling strålebehandling er tilladt under CTX-471-behandling), eller kirurgisk indgreb >21 dage før den første dosis af CTX-471
13. Løsning af alle tidligere anti-cancerterapi toksiciteter ≤ Grad 1
14. Kun til monoterapi arm 1: Vilje til at give friske tumorbiopsier før og efter behandling
15. Er i stand til at forstå og overholde protokolkrav
16. Underskrevet og dateret institutionelt bedømmelsesudvalg/uafhængig etisk komité-godkendt informeret samtykkeformular, før protokolstyrede screeningsprocedurer udføres

Ekskluderingskriterier:

1. Udviklet klinisk signifikant bivirkning til PD-1- eller PD-L1-behandling, herunder immunrelaterede bivirkninger, som førte til seponering af behandlingen
2. Forudgående behandling med andre immun-onkologiske undersøgelsesterapier
3. Systemisk terapi med immunsuppressive midler inden for 7 dage før start af CTX-471 behandling. Topiske, intranasale, intraokulære eller inhalerede kortikosteroider og fysiologisk erstatning til patienter med binyrebarkinsufficiens er tilladt
4. Patienten er en gravid eller ammende WCBP
5. Forudgående solid organtransplantation

6. Aktiv hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller human immundefektvirusinfektion (HIV) eller en positiv serologisk test ved screening inden for 28 dage efter dosering med CTX 471

   1. Deltagere, der er HBsAg (hepatitis B overfladeantigen) positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV viral belastning før randomisering. Bemærk: Deltagerne bør forblive i antiviral behandling under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesintervention
   2. Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening. Bemærk: Deltagerne skal have afsluttet helbredende antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering

   3. HIV-inficerede deltagere skal være i antiretroviral terapi (ART) og have en velkontrolleret HIV-infektion/-sygdom defineret som:

      • Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celletal >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening
      • Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 kopier/ml eller den nedre grænse for kvalifikation (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening
      • Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1)
7. Aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der kræver kronisk steroid (dvs. > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv behandling. Patienter med en tidligere autoimmun sygdom i anamnesen kan være berettiget efter drøftelse med Medical Monitor
8. Kun til monoterapi arm 1: Anamnese med metastaser i centralnervesystemet
9. Anamnese med anfaldslidelser
10. Kongestiv hjertesvigt (> New York Heart Association klasse II), aktiv koronararteriesygdom, ikke-evalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller klinisk signifikante hjertearytmier
11. Andre systemiske tilstande eller organabnormiteter, som efter investigatorens mening kan forstyrre udførelsen og/eller fortolkningen af ​​den aktuelle undersøgelse
12. Kun til kombinationsarm 2: Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid) før behandling. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤ 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være berettigede. Bemærk: Hvis deltageren har fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen før start af undersøgelsesintervention
13. Kun til kombinationsarm 2: Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen eller har haft en historie med strålingspneumonitis Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter og ikke have behov for kortikosteroider. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
14. Kun til kombinationsarm 2: Har haft en allogen vævstransplantation
15. Kun til kombinationsarm 2: Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt
16. Kun til kombinationsarm 2: Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ, ekskl. situ af blære, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket
17. Kun til kombinationsarm 2: Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
18. Kun til kombinationsarm 2: Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
19. Kun til kombinationsarm 2: Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
20. Kun til kombinationsarm 2: Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
21. Kun til kombinationsarm 2: Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det er ikke i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
22. Kun til kombinationsarm 2: Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen
23. Kun til kombinationsarm 2: Har modtaget strålebehandling til lungen, der er > 30Gy inden for 6 måneder efter den første dosis af forsøgsbehandling