Fáze 1 studie s inhibitorem LSD1 SP-2577 (Seclidemstat) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 12 let a hmotnost ≥ 40 kg.
• Diagnóza pokročilého nebo recidivujícího, histologicky nebo cytologicky potvrzeného solidního zhoubného nádoru, který je buď metastatický, nebo neresekovatelný. V době zařazování musí subjekty pokročit ve všech dostupných standardních léčebných terapiích, musí je netolerovat, odmítat je nebo pro ně být nezpůsobilé.
• Subjekty musí prokázat měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1, s výjimkou kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC), který by měl mít progresi na základě kritérií PCWG 3.0
• Karnofsky ≥70 % pro osoby starší ≥16 let a Lansky ≥70 % pro osoby mladší 16 let, což odpovídá stupni výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Ochota poskytovat nádorové biopsie hodnotitelných lézí při léčbě a po léčbě (pouze kohorta s expanzí dávky). Volitelné pro pacienty do 18 let.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s Ewingovým sarkomem. Viz NCT03600649, Číslo protokolu: SALA-002-EW16.
• Subjekty s primárními nádory centrálního nervového systému
• Pacienti, kteří se nezlepšili na stupeň 1 nebo výchozí stav z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí léčbou s výjimkou lymfopenie, alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity, které jsou vyloučeny, pokud ≥ CTCAE stupeň 3 (verze 5.0).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Předchozí léčba látkami cílenými na LSD1 včetně monoaminooxidáz pro léčbu rakoviny.
• Předcházející systémová protinádorová léčba (chemoterapie, biologická léčba [tj. malomolekulární inhibitory, monoklonální protilátky]) během 21 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Předchozí terapie imunoterapií, jako je inhibitor kontrolního bodu, buněčná terapie nebo vakcinační terapie během 28 dnů před 1. cyklem 1. den. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli imunitně podmíněných nežádoucích příhod na stupeň 1 nebo výchozí a potřebují ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně . Pacienti s hypotyreózou související s imunitou a/nebo hypoadrenalismem se mohou zapsat během substituční terapie štítné žlázy nebo hydrokortizonu.
• Předchozí paliativní radioterapie s malým portem do 14 dnů nebo 42 dnů od definitivního lokálního kontrolního záření (jakákoli dávka vyšší než 50 Gy).
• Antiandrogenní terapie rakoviny prostaty, jako je bicalutamid, během 4 týdnů před zařazením. Hormonální terapie druhé linie, jako je enzalutamid, abirateron nebo orteronel, do 2 týdnů před zařazením. Subjekty s rakovinou prostaty by měly zůstat na agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). Subjekty s rakovinou prostaty mohou také zůstat na nízkých dávkách prednisonu nebo prednisolonu až do 10 mg/den
• Předchozí léčba dlouhodobě působícím myeloidním růstovým faktorem během 14 dnů nebo 7 dnů od krátkodobě působícího myeloidního růstového faktoru.
• Účast na předchozí výzkumné studii během 30 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Pacienti s progresivními nebo symptomatickými metastázami v mozku. Pacienti s mozkovými metastázami mohou být zahrnuti do této studie, pokud mozkové metastázy podstoupily definitivní léčbu a jsou stabilní (tj. bez známek progrese). Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu minimálně 6 týdnů.
• Pacienti musí vysadit léky proti záchvatům a steroidy, s výjimkou fyziologického dávkování steroidů (≤10 mg/den ekvivalentů prednisonu).
• Pacienti, kteří v současné době dostávají kteroukoli z následujících látek a nelze je přerušit 14 dní před 1. cyklem 1. den: Středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory hlavních izoenzymů CYP, včetně grapefruitu, hybridů grapefruitu, pomel, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů; Středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory hlavních transportérů léčiv; Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
• Nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce; trombocytopenie nebo anémie závislá na transfuzi; psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně kteréhokoli z následujících: symptomatické městnavé srdeční selhání; Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %; nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie; základní hodnota QTcF (Fridericia) ≥ 450 milisekund; Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 21 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Těhotné a kojící ženy
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence).
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s SP-2577. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.