Fase 1-studie av LSD1-hemmeren SP-2577 (Seclidemstat) hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 12 år og vekt ≥ 40 kg.
• Diagnose av avansert eller tilbakevendende, histologisk eller cytologisk bekreftet, solid malignitet som enten er metastatisk eller ikke-opererbar. Ved påmelding må forsøkspersonene ha kommet videre med, være intolerante overfor, nekte eller ikke kvalifisert for alle tilgjengelige standardbehandlingsterapier.
• Forsøkspersonene må demonstrere målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1, med unntak av kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) som bør ha progresjon basert på PCWG 3.0-kriteriene
• Karnofsky ≥70 % for over ≥16 år og Lansky ≥70 % for under 16 år, tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus grad 0 eller 1
• Vilje til å gi tumorbiopsier av vurderbare lesjoner på og utenfor behandling (kun doseekspansjonskohort). Valgfritt for pasienter <18 år.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med Ewing Sarkom. Se NCT03600649, Protokollnummer: SALA-002-EW16.
• Personer med primære svulster i sentralnervesystemet
• Pasienter som ikke har kommet seg til grad 1 eller baseline fra bivirkninger relatert til tidligere behandling, unntatt lymfopeni, alopecia, perifer nevropati og ototoksisitet, som er ekskludert hvis ≥ CTCAE grad 3 (versjon 5.0).
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere behandling med LSD1-målrettede midler inkludert monoaminoksidaser for kreftbehandling.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, biologisk terapi [dvs. små molekylære hemmere, monoklonale antistoffer]) innen 21 dager før syklus 1 dag 1.
• Tidligere terapi med immunterapi som en sjekkpunkthemmer, cellulær terapi eller vaksinebehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle immunrelaterte bivirkninger til grad 1 eller baseline og kreve ≤ 10 mg prednisonekvivalenter daglig . Pasienter med immunrelatert hypotyreose og/eller hypoadrenalisme kan registrere seg mens de er på henholdsvis skjoldbruskkjertel- eller hydrokortisonbehandling.
• Tidligere palliativ strålebehandling i liten port innen 14 dager eller 42 dager fra endelig lokal kontrollstråling (enhver dose større enn 50Gy).
• Anti-androgenbehandlinger for prostatakreft, slik som bicalutamid, innen 4 uker før påmelding. Andrelinjes hormonbehandlinger som enzalutamid, abirateron eller orteronel innen 2 uker før påmelding. Personer med prostatakreft bør forbli på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister. Personer med prostatakreft kan også forbli på lavdose prednison eller prednisolon opptil 10 mg/dag
• Tidligere behandling med langtidsvirkende myeloid vekstfaktor innen 14 dager eller 7 dager fra en korttidsvirkende myeloid vekstfaktor.
• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før syklus 1 dag 1.
• Pasienter med progressive eller symptomatiske hjernemetastaser. Pasienter med hjernemetastaser kan inkluderes i denne studien så lenge hjernemetastasene har fått definitiv behandling og er stabile (dvs. ingen tegn på progresjon). Hjernemetastasene skal være stabile i minimum 6 uker.
• Pasienter må ha seponert antianfallsmedisiner og steroider, bortsett fra fysiologisk steroiddosering (≤10 mg/dag med prednisonekvivalenter).
• Pasienter som for øyeblikket får noen av de følgende stoffene og kan ikke seponeres 14 dager før syklus 1 dag 1: Moderate eller sterke hemmere eller indusere av store CYP-isoenzymer, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner; Moderate eller sterke inhibitorer eller induktorer av store medikamenttransportører; Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks
• Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon; transfusjonsavhengig trombocytopeni eller anemi; psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende: symptomatisk kongestiv hjertesvikt; venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %; ustabil angina pectoris eller hjertearytmi; baseline QTcF (Fridericia) ≥ 450 millisekunder; Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom
• Enhver større operasjon innen 21 dager før syklus 1 dag 1.
• Gravide og ammende kvinner
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med SP-2577. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.