Fase 1-forsøg med LSD1-hæmmeren SP-2577 (Seclidemstat) hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 12 år og vægt ≥ 40 kg.
• Diagnose af fremskreden eller tilbagevendende, histologisk eller cytologisk bekræftet, solid malignitet, der enten er metastatisk eller ikke-opererbar. På tidspunktet for tilmeldingen skal forsøgspersoner være gået videre med, være intolerante over for, nægte eller ude af stand til at deltage i alle tilgængelige standardbehandlingsterapier.
• Forsøgspersoner skal demonstrere målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1, med undtagelse af kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), som bør have progression baseret på PCWG 3.0-kriterierne
• Karnofsky ≥70 % for over ≥16 år og Lansky ≥70 % for under 16 år, svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus grad 0 eller 1
• Vilje til at give tumorbiopsier af vurderelige læsioner på og uden for behandling (kun dosisudvidelseskohorte). Valgfrit til patienter <18 år.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Emner med Ewing Sarcoma. Se NCT03600649, protokolnummer: SALA-002-EW16.
• Personer med primære centralnervesystemtumorer
• Patienter, der ikke er kommet sig til grad 1 eller baseline fra bivirkninger relateret til tidligere behandling, ekskl. lymfopeni, alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som er udelukket, hvis ≥ CTCAE grad 3 (version 5.0).
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Tidligere behandling med LSD1-målrettede midler, herunder monoaminoxidaser til cancerterapi.
• Forudgående systemisk anti-cancer behandling (kemoterapi, biologisk terapi [dvs. små molekylære inhibitorer, monoklonale antistoffer]) inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1.
• Forudgående terapi med immunterapi såsom en checkpoint-hæmmer, cellulær terapi eller vaccineterapi inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1. Patienterne skal være kommet sig fra eventuelle immunrelaterede bivirkninger til grad 1 eller baseline og kræve ≤ 10 mg prednisonækvivalenter dagligt . Patienter med immunrelateret hypothyroidisme og/eller hypoadrenalisme kan tilmeldes, mens de er i henholdsvis thyreoidea- eller hydrocortisonerstatningsterapi.
• Forudgående palliativ strålebehandling i small port inden for 14 dage eller 42 dage fra endelig lokal kontrolstråling (enhver dosis større end 50Gy).
• Anti-androgenbehandlinger til prostatacancer, såsom bicalutamid, inden for 4 uger før tilmelding. Andenlinjes hormonbehandlinger såsom enzalutamid, abirateron eller orteronel inden for 2 uger før tilmelding. Personer med prostatacancer bør forblive på luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister. Personer med prostatacancer kan også forblive på lavdosis prednison eller prednisolon op til 10 mg/dag
• Forudgående behandling med langtidsvirkende myeloid vækstfaktor inden for 14 dage eller 7 dage fra en korttidsvirkende myeloid vækstfaktor.
• Deltagelse i en tidligere undersøgelse inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1.
• Patienter med progressive eller symptomatiske hjernemetastaser. Patienter med hjernemetastaser kan inkluderes i dette forsøg, så længe hjernemetastaserne har modtaget endelig behandling og er stabile (dvs. ingen tegn på progression). Hjernemetastaserne skal være stabile i minimum 6 uger.
• Patienter skal have seponeret medicin mod anfald og steroider, undtagen fysiologisk steroiddosering (≤10 mg/dag af prednisonækvivalenter).
• Patienter, der i øjeblikket får nogen af ​​følgende stoffer og kan ikke seponeres 14 dage før cyklus 1 Dag 1: Moderate eller stærke hæmmere eller inducere af større CYP-isoenzymer, inklusive grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner; Moderate eller stærke inhibitorer eller inducere af vigtige lægemiddeltransportører; Substrater af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion; transfusionsafhængig trombocytopeni eller anæmi; psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende: symptomatisk kongestiv hjertesvigt; venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %; ustabil angina pectoris eller hjertearytmi; baseline QTcF (Fridericia) ≥ 450 millisekunder; Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom
• Enhver større operation inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1.
• Gravide og ammende kvinder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med SP-2577. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.