Studio di fase 1 dell'inibitore LSD1 SP-2577 (Seclidemstat) in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 12 anni e peso ≥ 40 kg.
• Diagnosi di neoplasia solida avanzata o ricorrente, istologicamente o citologicamente confermata, metastatica o non resecabile. Al momento dell'arruolamento, i soggetti devono aver progredito, essere intolleranti, rifiutare o non essere idonei per tutte le terapie standard disponibili.
• I soggetti devono dimostrare una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, ad eccezione del carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) che dovrebbe avere una progressione basata sui criteri PCWG 3.0
• Karnofsky ≥70% per maggiori di ≥16 anni e Lansky ≥70% per minori di 16 anni, equivalente al performance status di grado 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Disponibilità a fornire biopsie tumorali di lesioni valutabili durante e dopo il trattamento (solo coorte di espansione della dose). Facoltativo per i pazienti <18 anni di età.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con sarcoma di Ewing. Vedere NCT03600649, numero di protocollo: SALA-002-EW16.
• Soggetti con tumori primari del sistema nervoso centrale
• Pazienti che non si sono ripresi al grado 1 o al basale da eventi avversi correlati alla terapia precedente escluse linfopenia, alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono esclusi se ≥ grado 3 CTCAE (versione 5.0).
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Terapia precedente con agenti mirati all'LSD1 incluse le monoaminossidasi per la terapia del cancro.
• Precedente trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia, terapia biologica [es. piccoli inibitori molecolari, anticorpi monoclonali]) entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Precedente terapia con immunoterapia come un inibitore del checkpoint, terapia cellulare o terapia vaccinale entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi evento avverso correlato al sistema immunitario al grado 1 o al basale e richiedono ≤ 10 mg di equivalenti di prednisone al giorno . I pazienti con ipotiroidismo immuno-correlato e/o iposurrenalismo possono arruolarsi mentre sono rispettivamente in terapia sostitutiva tiroidea o con idrocortisone.
• - Precedente radioterapia palliativa del piccolo porto entro 14 giorni o 42 giorni dalla radiazione di controllo locale definitiva (qualsiasi dose superiore a 50 Gy).
• Terapie antiandrogeniche per il cancro alla prostata, come la bicalutamide, entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Terapie ormonali di seconda linea come enzalutamide, abiraterone o orteronel entro 2 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti con cancro alla prostata devono continuare ad assumere agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH). I soggetti con cancro alla prostata possono anche continuare a prendere prednisone a basso dosaggio o prednisolone fino a 10 mg/die
• Precedente terapia con fattore di crescita mieloide a lunga durata d'azione entro 14 giorni o 7 giorni da un fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
• Pazienti con metastasi cerebrali progressive o sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali possono essere inclusi in questo studio a condizione che le metastasi cerebrali abbiano ricevuto un trattamento definitivo e siano stabili (ovvero, nessuna evidenza di progressione). Le metastasi cerebrali devono essere stabili per un minimo di 6 settimane.
• I pazienti devono aver interrotto i farmaci antiepilettici e gli steroidi, ad eccezione del dosaggio fisiologico di steroidi (≤10 mg/die di equivalenti di prednisone).
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo una qualsiasi delle seguenti sostanze e non possono essere interrotte 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1: Inibitori o induttori moderati o forti dei principali isoenzimi CYP, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia; Inibitori o induttori moderati o forti dei principali trasportatori di farmaci; Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto
• Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva; trombocitopenia o anemia dipendente dalle trasfusioni; malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Malattia cardiaca incontrollata clinicamente significativa e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%; angina pectoris instabile o aritmia cardiaca; QTcF basale (Fridericia) ≥ 450 millisecondi; Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Donne in gravidanza e allattamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con SP-2577. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.