Badanie fazy 1 inhibitora LSD1 SP-2577 (Seklidemstat) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 12 lat i waga ≥ 40 kg.
• Rozpoznanie zaawansowanego lub nawracającego, potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie litego nowotworu złośliwego, który jest albo przerzutowy, albo nieoperacyjny. W momencie rejestracji osoby badane musiały wykazywać postępy, być nietolerancyjne, odmawiać lub nie kwalifikować się do wszystkich dostępnych standardowych terapii.
• Pacjenci muszą wykazywać mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1, z wyjątkiem raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC), u którego powinna wystąpić progresja w oparciu o kryteria PCWG 3.0
• Karnofsky ≥70% w wieku powyżej ≥16 lat i Lansky ≥70% w wieku poniżej 16 lat, co odpowiada stopniowi sprawności 0 lub 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Gotowość do wykonania biopsji guza z dających się ocenić zmian chorobowych w trakcie i po zakończeniu leczenia (tylko kohorta z rozszerzeniem dawki). Opcjonalne dla pacjentów <18 lat.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakiem Ewinga. Patrz NCT03600649, numer protokołu: SALA-002-EW16.
• Osoby z pierwotnymi guzami ośrodkowego układu nerwowego
• Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do stopnia 1. lub stanu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, z wyłączeniem limfopenii, łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które są wykluczone, jeśli stopień ≥ CTCAE (wersja 5.0).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Wcześniejsza terapia środkami ukierunkowanymi na LSD1, w tym oksydazami monoaminowymi, w leczeniu raka.
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, terapia biologiczna [tj. inhibitory drobnocząsteczkowe, przeciwciała monoklonalne]) w ciągu 21 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Wcześniejsza terapia immunoterapią, taką jak inhibitor punktu kontrolnego, terapia komórkowa lub szczepionka w ciągu 28 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Pacjenci muszą ustąpić po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z układem odpornościowym do stopnia 1. lub stanu początkowego i wymagają dawki równoważnej ≤ 10 mg prednizonu na dobę . Pacjenci z niedoczynnością tarczycy i/lub niedoczynnością kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego mogą zostać włączeni do badania podczas terapii zastępczej, odpowiednio, tarczycy lub hydrokortyzonu.
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna małego portu w ciągu 14 dni lub 42 dni od ostatecznej miejscowej radioterapii kontrolnej (dowolna dawka większa niż 50 Gy).
• Terapie antyandrogenowe na raka prostaty, takie jak bikalutamid, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Terapie hormonalne drugiego rzutu, takie jak enzalutamid, abirateron lub orteronel w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego powinni pozostać na agonistach lub antagonistach hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Osoby z rakiem gruczołu krokowego mogą również pozostać na małej dawce prednizonu lub prednizolonu w dawce do 10 mg/dobę
• Wcześniejsza terapia długo działającym szpikowym czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni lub 7 dni od krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu.
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni poprzedzających cykl 1. Dzień 1.
• Pacjenci z postępującymi lub objawowymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, o ile przerzuty do mózgu zostały poddane ostatecznemu leczeniu i są stabilne (tj. brak oznak progresji). Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 6 tygodni.
• Pacjenci muszą odstawić leki przeciwdrgawkowe i steroidy, z wyjątkiem fizjologicznego dawkowania steroidów (≤10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu).
• Pacjenci otrzymujący obecnie którąkolwiek z następujących substancji, których nie można odstawić na 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.: Umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory głównych izoenzymów CYP, w tym grejpfruta, hybrydy grejpfruta, pomelo, gwiaździsty owoc i pomarańcze sewilskie; Umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory głównych transporterów leków; Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja; małopłytkowość lub niedokrwistość zależna od transfuzji; choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych: objawowa zastoinowa niewydolność serca; frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%; niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca; wyjściowy QTcF (Fridericia) ≥ 450 milisekund; Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT
• Każda poważna operacja w ciągu 21 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z SP-2577. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.