Ensaio de Fase 1 do Inibidor LSD1 SP-2577 (Seclidemstat) em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 12 anos e peso ≥ 40 kg.
• Diagnóstico de malignidade sólida avançada ou recorrente, confirmada histológica ou citologicamente, que é metastática ou irressecável. No momento da inscrição, os indivíduos devem ter progredido, ser intolerantes, recusar ou inelegíveis para todas as terapias padrão de tratamento disponíveis.
• Os indivíduos devem demonstrar doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1, com exceção do câncer de próstata resistente à castração (CRPC), que deve ter progressão com base nos critérios do PCWG 3.0
• Karnofsky ≥70% para maiores de ≥16 anos e Lansky ≥70% para menores de 16 anos, equivalente ao estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grau 0 ou 1
• Disposição para fornecer biópsias tumorais de lesões avaliáveis ​​dentro e fora do tratamento (somente coorte de expansão de dose). Opcional para pacientes <18 anos de idade.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com Sarcoma de Ewing. Consulte NCT03600649, número do protocolo: SALA-002-EW16.
• Indivíduos com tumores primários do sistema nervoso central
• Doentes que não recuperaram para o grau 1 ou basal de eventos adversos relacionados com a terapêutica anterior, excluindo linfopenia, alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídos se ≥ CTCAE grau 3 (versão 5.0).
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Terapia prévia com agentes direcionados ao LSD1, incluindo monoamina oxidases para terapia do câncer.
• Tratamento anticâncer sistêmico prévio (quimioterapia, terapia biológica [ie. inibidores moleculares pequenos, anticorpos monoclonais]) dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Terapia prévia com imunoterapia, como um inibidor de checkpoint, terapia celular ou terapia de vacina dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer eventos adversos relacionados ao sistema imunológico para grau 1 ou basal e requerem ≤ 10 mg de equivalentes de prednisona diariamente . Pacientes com hipotireoidismo e/ou hipoadrenalismo relacionados ao sistema imunológico podem se inscrever enquanto estiverem em terapia de reposição de tireoide ou hidrocortisona, respectivamente.
• Radioterapia paliativa prévia de pequenos portais dentro de 14 dias ou 42 dias a partir da radiação de controle local definitiva (qualquer dose maior que 50Gy).
• Terapias antiandrogênicas para câncer de próstata, como bicalutamida, dentro de 4 semanas antes da inscrição. Terapias hormonais de segunda linha, como enzalutamida, abiraterona ou orteronel, dentro de 2 semanas antes da inscrição. Indivíduos com câncer de próstata devem permanecer em uso de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Indivíduos com câncer de próstata também podem permanecer em baixas doses de prednisona ou prednisolona de até 10 mg/dia
• Terapia prévia com fator de crescimento mielóide de ação prolongada dentro de 14 dias ou 7 dias a partir de um fator de crescimento mielóide de ação curta.
• Participação em um estudo investigativo anterior dentro de 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Pacientes com metástases cerebrais progressivas ou sintomáticas. Pacientes com metástases cerebrais podem ser incluídos neste estudo, desde que as metástases cerebrais tenham recebido tratamento definitivo e estejam estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão). As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por no mínimo 6 semanas.
• Os pacientes devem ter descontinuado medicamentos anticonvulsivantes e esteróides, exceto para dosagem de esteróides fisiológicos (≤10 mg/dia de equivalentes de prednisona).
• Pacientes recebendo atualmente qualquer uma das seguintes substâncias e não podem ser descontinuadas 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1: Inibidores moderados ou fortes ou indutores das principais isoenzimas CYP, incluindo toranja, híbridos de toranja, pomelos, carambola e laranjas de Sevilha; Inibidores ou indutores moderados ou fortes dos principais transportadores de drogas; Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
• Doença concomitante não controlada incluindo, mas não limitada a: infecção ativa ou em curso; trombocitopenia ou anemia dependente de transfusão; doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva sintomática; Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≤ 50%; angina pectoris instável ou arritmia cardíaca; linha de base QTcF (Fridericia) ≥ 450 milissegundos; Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito
• Qualquer grande cirurgia dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Mulheres grávidas e lactantes
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com SP-2577. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.