Ensayo de fase 1 del inhibidor de LSD1 SP-2577 (Seclidemstat) en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 12 años y peso ≥ 40 kg.
• Diagnóstico de malignidad sólida avanzada o recurrente, confirmada histológica o citológicamente, que es metastásica o irresecable. Al momento de la inscripción, los sujetos deben haber progresado, ser intolerantes, rechazar o no ser elegibles para todas las terapias estándar de atención disponibles.
• Los sujetos deben demostrar una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1, con la excepción del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), que debe tener una progresión según los criterios PCWG 3.0
• Karnofsky ≥70% para mayores de ≥16 años y Lansky ≥70% para menores de 16 años, equivalente al estado funcional grado 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Voluntad de proporcionar biopsias tumorales de lesiones evaluables durante y fuera del tratamiento (cohorte de expansión de dosis solamente). Opcional para pacientes <18 años.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con Sarcoma de Ewing. Consulte NCT03600649, número de protocolo: SALA-002-EW16.
• Sujetos con tumores primarios del sistema nervioso central
• Pacientes que no se han recuperado al grado 1 o al inicio de los eventos adversos relacionados con la terapia anterior, excluyendo linfopenia, alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si son ≥ CTCAE de grado 3 (Versión 5.0).
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Terapia previa con agentes dirigidos a LSD1, incluidas las monoaminooxidasas para la terapia contra el cáncer.
• Tratamiento anticancerígeno sistémico previo (quimioterapia, terapia biológica [es decir, inhibidores moleculares pequeños, anticuerpos monoclonales]) dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Terapia previa con inmunoterapia, como un inhibidor de puntos de control, terapia celular o terapia con vacunas dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario hasta el grado 1 o al inicio y requieren ≤ 10 mg de equivalentes de prednisona por día. . Los pacientes con hipotiroidismo y/o hiposuprarrenalismo relacionados con el sistema inmunitario pueden inscribirse mientras reciben terapia de reemplazo de tiroides o hidrocortisona, respectivamente.
• Radioterapia paliativa previa de puerto pequeño dentro de los 14 días o 42 días desde la radiación de control local definitiva (cualquier dosis superior a 50 Gy).
• Terapias antiandrogénicas para el cáncer de próstata, como bicalutamida, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Terapias hormonales de segunda línea como enzalutamida, abiraterona u orteronel dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Los sujetos con cáncer de próstata deben seguir recibiendo agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Los sujetos con cáncer de próstata también pueden permanecer con dosis bajas de prednisona o prednisolona de hasta 10 mg/día.
• Terapia previa con factor de crecimiento mieloide de acción prolongada dentro de los 14 días o 7 días desde un factor de crecimiento mieloide de acción corta.
• Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes con metástasis cerebrales progresivas o sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden incluirse en este ensayo siempre que las metástasis cerebrales hayan recibido tratamiento definitivo y estén estables (es decir, sin evidencia de progresión). Las metástasis cerebrales deben ser estables durante un mínimo de 6 semanas.
• Los pacientes deben haber suspendido los medicamentos anticonvulsivos y los esteroides, excepto la dosificación de esteroides fisiológicos (≤10 mg/día de equivalentes de prednisona).
• Los pacientes que actualmente reciben cualquiera de las siguientes sustancias y no pueden suspenderse 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1: Inhibidores o inductores moderados o fuertes de las principales isoenzimas CYP, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelo, carambola y naranjas de Sevilla; Inhibidores o inductores moderados o potentes de los principales transportadores de fármacos; Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho
• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, pero no se limita a: infección en curso o activa; trombocitopenia o anemia dependiente de transfusiones; enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardiaca congestiva sintomática; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50 %; angina de pecho inestable o arritmia cardiaca; QTcF basal (Fridericia) ≥ 450 milisegundos; Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Mujeres embarazadas y lactantes
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con SP-2577. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.