Phase-1-Studie des LSD1-Inhibitors SP-2577 (Seclidemstat) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 12 Jahre und Gewicht ≥ 40 kg.
• Diagnose einer fortgeschrittenen oder rezidivierenden, histologisch oder zytologisch bestätigten, soliden Malignität, die entweder metastasiert oder nicht resezierbar ist. Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen die Probanden alle verfügbaren Standardtherapien fortgeführt haben, intolerant sein, ablehnen oder nicht in Frage kommen.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 aufweisen, mit Ausnahme von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC), der eine Progression basierend auf den PCWG 3.0-Kriterien aufweisen sollte
• Karnofsky ≥70 % für über ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 70 % für unter 16 Jahre, was dem Leistungsstatus Grad 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entspricht
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Tumorbiopsien von bewertbaren Läsionen während und außerhalb der Behandlung (nur Kohorte mit Dosiserweiterung). Optional für Patienten unter 18 Jahren.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Ewing-Sarkom. Siehe NCT03600649, Protokollnummer: SALA-002-EW16.
• Patienten mit primären Tumoren des zentralen Nervensystems
• Patienten, die sich nicht bis Grad 1 oder den Ausgangswert von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Lymphopenie, Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ CTCAE-Grad 3 (Version 5.0).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorherige Therapie mit gegen LSD1 gerichteten Mitteln, einschließlich Monoaminoxidasen zur Krebstherapie.
• Vorherige systemische Krebsbehandlung (Chemotherapie, biologische Therapie [d. niedermolekulare Inhibitoren, monoklonale Antikörper]) innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Vorherige Therapie mit Immuntherapie wie einem Checkpoint-Inhibitor, Zelltherapie oder Impfstofftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Die Patienten müssen sich von allen immunbedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben und täglich ≤ 10 mg Prednison-Äquivalente benötigen . Patienten mit immunvermittelter Hypothyreose und/oder Hypoadrenalismus können während einer Schilddrüsen- bzw. Hydrocortison-Ersatztherapie aufgenommen werden.
• Vorherige palliative Strahlentherapie mit kleinem Port innerhalb von 14 Tagen oder 42 Tagen nach der endgültigen lokalen Kontrollbestrahlung (jede Dosis von mehr als 50 Gy).
• Anti-Androgen-Therapien für Prostatakrebs, wie Bicalutamid, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Zweitlinien-Hormontherapien wie Enzalutamid, Abirateron oder Orteronel innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Patienten mit Prostatakrebs sollten Agonisten oder Antagonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH) einnehmen. Patienten mit Prostatakrebs können auch auf niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon bis zu 10 mg/Tag bleiben
• Vorherige Therapie mit langwirksamem myeloischem Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen oder 7 Tage nach einem kurzwirksamen myeloischen Wachstumsfaktor.
• Teilnahme an einer früheren Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Patienten mit progressiven oder symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen können in diese Studie aufgenommen werden, solange die Hirnmetastasen eine definitive Behandlung erhalten haben und stabil sind (d. h. kein Anzeichen einer Progression). Die Hirnmetastasen müssen mindestens 6 Wochen stabil sein.
• Die Patienten müssen Antikonvulsiva und Steroide abgesetzt haben, mit Ausnahme der Dosierung von physiologischen Steroiden (≤10 mg/Tag von Prednison-Äquivalenten).
• Patienten, die derzeit eine der folgenden Substanzen erhalten und die 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 nicht abgesetzt werden können: Mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren der wichtigsten CYP-Isoenzyme, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pampelmusen, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen; Moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren von wichtigen Arzneimitteltransportern; Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion; transfusionsabhängige Thrombozytopenie oder Anämie; psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %; instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen; Ausgangs-QTcF (Fridericia) ≥ 450 Millisekunden; Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom
• Jede größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Schwangere und stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit SP-2577 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.