Metabolické odpovědi dapagliflozinu vs sitagliptin u pacientů s T2DM nedostatečně kontrolovaných inzulínovou terapií

Inhibitory kotransportéru 2 glukózy (SGLT2) zavádějí nový přístup ke kontrole glykémie u diabetu 2. typu (T2DM). Inhibice SGLT2 způsobuje glykosurii a snižuje hladinu glukózy v krvi bez ohledu na citlivost na inzulín a funkci beta buněk. Nedávno se ukázalo, že inhibice SGLT2 je účinná a bezpečná nejen u diabetických pacientů s normální funkcí ledvin, ale také u pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3a [odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) 45-59 ml/min/1,73 m2]. I když klinická účinnost byla dobře prokázána různými randomizovanými kontrolovanými studiemi, význam zvýšených hladin ketonů v séru po inhibici SGLT2 však ještě není třeba objasnit. Riziko ketoacidózy, i když malé, jistě vyvolalo značné obavy jak u pacientů, tak u lékařů. Na druhou stranu, i když je v této fázi stále kontroverzní, objevila se hypotéza alternativního paliva, která se snaží vysvětlit kardiovaskulární přínosy pozorované u inhibitorů SGLT2.

Bylo navrženo několik mechanismů pro vysvětlení zvýšených hladin ketonů v séru po inhibici SGLT2. U pacientů, kteří podstupují inzulinovou terapii, může snížená dávka inzulinu v naději na minimalizaci rizika hypoglykémie při současném užívání inhibitorů SGLT2 zvýšit lipolýzu a jaterní ketogenezi. Navíc i mezi těmi, kteří nejsou inzulinem, může použití inhibitorů SGLT2 snížit renální clearance ketolátek nebo zvýšit produkci ketonů prostřednictvím zvýšeného poměru glukagonu k inzulínu. Nedávné studie také ukázaly, že inhibitory SGLT2 posunuly využití substrátu z glukózy na oxidaci lipidů, čímž přispěly ke zvýšené produkci ketonů. Ve studii zahrnující 9 subjektů s T2DM léčených dapagliflozinem se hladiny ketonů v plazmě významně zvýšily z 0,05 mmol/l na 0,19 mmol/l během 2 týdnů. V jiné studii 66 subjektů s T2DM léčených empagliflozinem se hladiny ketonů v plazmě po podání jedné dávky nezvýšily, ale statisticky se zvýšily z 0,02 mmol/l na 0,06 mmol/l po 4 týdnech. Důležité je, že obě studie zahrnovaly subjekty, které nebyly buď inzulinem, nebo dokonce drogami, s relativně krátkou dobou trvání diabetu. Je dobře známo, že nedostatek inzulínu zvyšuje riziko rozvoje ketoacidózy s inhibitory SGLT2. Navíc, protože účinek inhibitorů SGLT2 na snížení glukózy je maximální 3 až 6 měsíců po použití, rozsah zvýšení sérových hladin ketonů a jeho klinický význam při chronickém užívání inhibitorů SGLT2, zejména u pacientů léčených inzulínem, kteří často kteří mají delší trvání diabetu a potenciálně větší nedostatek inzulínu než ti, kteří inzulín naivní, nebyly jasně definovány. Vyšetřovatelé proto provádějí tuto randomizovanou studii, aby vyhodnotili účinek inhibitorů SGLT2 na hladiny ketonů v séru u čínských pacientů s T2DM nedostatečně kontrolovaných inzulínovou terapií.