インスリン療法で不十分に制御されているT2DM患者におけるダパグリフロジンとシタグリプチンの代謝反応

ナトリウム グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤は、2 型糖尿病 (T2DM) における血糖コントロールの新しいアプローチを導入します。 SGLT2 の阻害は、インスリン感受性やベータ細胞の機能に関係なく、糖尿を引き起こし、血糖値を低下させます。 最近、SGLT2阻害は腎機能が正常な糖尿病患者だけでなく、慢性腎臓病ステージ3aの患者においても有効かつ安全であることが示された[推定糸球体濾過量（eGFR）45～59mL/分/1.73m2]。 臨床効果はさまざまなランダム化比較試験によって十分に証明されていますが、SGLT2阻害後の血清ケトン値の増加の重要性はまだ解明されていません。 確かに、ケトアシドーシスのリスクは小さいとはいえ、患者と臨床医の両方の間で大きな懸念を引き起こしています。 一方、現段階ではまだ物議を醸しているものの、SGLT2阻害剤で観察された心血管への利点を説明しようとする代替燃料仮説が浮上している。

SGLT2阻害後の血清ケトン値の上昇を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されています。 バックグラウンドインスリン療法を受けている患者では、SGLT2阻害剤の併用中に低血糖のリスクを最小限に抑えたいと考えてインスリン用量を減らすと、脂肪分解と肝臓のケト生成が増加する可能性があります。 さらに、インスリン未使用の人の間でも、SGLT2 阻害剤の使用により、腎からのケトン体のクリアランスが低下したり、グルカゴンとインスリンの比率が増加してケトン生成が増加したりする可能性があります。 最近の研究では、SGLT2 阻害剤が基質利用をグルコースから脂質酸化に移行させ、それによってケトン生成の増加に寄与することも実証されました。 ダパグリフロジンで治療を受けたT2DM患者9人を対象とした研究では、血漿ケトン値が2週間で0.05 mmol/Lから0.19 mmol/Lに大幅に増加しました。 エンパグリフロジンで治療されたT2DM患者66名を対象とした別の研究では、血漿ケトン値は単回投与後に上昇しなかったが、統計的には4週間後に0.02mmol/Lから0.06mmol/Lに上昇した。 重要なのは、どちらの研究にも、インスリンを投与されていない被験者、または糖尿病の罹患期間が比較的短い被験者でさえ薬物治療を受けていない被験者が含まれていることです。 インスリン欠乏により、SGLT2阻害剤によるケトアシドーシスを発症するリスクが高まることはよく知られています。 さらに、SGLT2 阻害剤の血糖降下効果は使用後 3 ～ 6 か月で最大になるため、特にインスリン治療を受けている患者における血清ケトン値の上昇の程度と、SGLT2 阻害剤の慢性使用との臨床的関連性は、インスリン未治療の人に比べて、糖尿病の罹患期間が長く、インスリン欠乏症がより多くなる可能性があるが、明確に定義されていない。 したがって、研究者らは、インスリン療法で不十分にコントロールされているT2DM患者の血清ケトン値に対するSGLT2阻害剤の影響を評価するためにこのランダム化研究を実施した。