Dapagliflotsiinin ja sitagliptiinin aineenvaihduntavasteet T2DM-potilailla, joita ei ole riittävästi hallittu insuliinihoidolla

Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettajan 2 (SGLT2) estäjät tuovat käyttöön uuden lähestymistavan glukoosin hallintaan tyypin 2 diabeteksessa (T2DM). SGLT2:n esto aiheuttaa glykosuriaa ja alentaa veren glukoositasoja insuliiniherkkyydestä ja beetasolujen toiminnasta riippumatta. Äskettäin on osoitettu, että SGLT2:n esto on tehokasta ja turvallista paitsi diabeetikoilla, joiden munuaistoiminta on normaali, myös potilailla, joilla on krooninen munuaissairauden vaihe 3a [arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) 45-59 ml/min/1,73 m2]. Vaikka kliininen teho on hyvin todistettu useilla satunnaistetuilla kontrolloiduilla tutkimuksilla, seerumin ketonipitoisuuden nousun merkitys SGLT2-estämisen jälkeen on kuitenkin vielä selvittämättä. Varmasti ketoasidoosin riski, vaikkakin pieni, on herättänyt suurta huolta sekä potilaiden että kliinikkojen keskuudessa. Toisaalta, vaikka se on edelleen kiistanalainen tässä vaiheessa, on syntynyt vaihtoehtoinen polttoainehypoteesi, joka yrittää selittää SGLT2-estäjillä havaitut kardiovaskulaariset hyödyt.

Useita mekanismeja on ehdotettu selittämään kohonneet seerumin ketonipitoisuudet SGLT2-estämisen jälkeen. Taustainsuliinihoitoa saavilla potilailla insuliiniannoksen pienentäminen toivoen minimoivan hypoglykemian riskin SGLT2-estäjien samanaikaisen käytön aikana voi lisätä lipolyysiä ja maksan ketogeneesiä. Lisäksi jopa niillä, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet insuliinia, SGLT2-estäjien käyttö saattaa vähentää ketoaineiden munuaispuhdistumaa tai lisätä ketonituotantoa lisääntyneen glukagonin ja insuliinin suhteen ansiosta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että SGLT2-inhibiittorit muuttivat substraatin käyttöä glukoosista lipidien hapettumiseen, mikä myötävaikutti lisääntyneeseen ketonien tuotantoon. Tutkimuksessa, johon osallistui 9 T2DM-potilasta, joita hoidettiin dapagliflotsiinilla, plasman ketonitasot nousivat merkittävästi 0,05 mmol/l:sta 0,19 mmol/l:aan 2 viikon aikana. Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 66 T2DM-potilasta, joita hoidettiin empagliflotsiinilla, plasman ketonipitoisuudet eivät nousseet kerta-annoksen jälkeen, vaan nousivat tilastollisesti arvosta 0,02 mmol/l arvoon 0,06 mmol/l 4 viikon jälkeen. Tärkeää on, että molemmissa tutkimuksissa oli koehenkilöitä, jotka eivät olleet käyttäneet insuliinia tai jopa lääkkeitä ja joilla oli suhteellisen lyhyt diabetes. On hyvin tunnettua, että insuliinin puute lisää ketoasidoosin kehittymisen riskiä SGLT2-estäjien kanssa. Lisäksi, koska SGLT2-estäjien glukoosia alentava vaikutus on suurimmillaan 3–6 kuukauden kuluttua käytön jälkeen, seerumin ketonipitoisuuden nousu ja sen kliininen merkitys SGLT2-estäjien kroonisessa käytössä, erityisesti insuliinilla hoidetuilla potilailla, jotka usein joilla on pidempi diabeteksen kesto ja mahdollisesti enemmän insuliinin puutos kuin niillä, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet insuliinia, ei ole määritelty selkeästi. Siksi tutkijat suorittavat tämän satunnaistetun tutkimuksen arvioidakseen SGLT2-estäjien vaikutusta seerumin ketonitasoihin kiinalaisilla potilailla, joilla T2DM ei ole riittävästi hallinnassa insuliinihoidolla.