Risposte metaboliche di Dapagliflozin rispetto a Sitagliptin in pazienti con T2DM non adeguatamente controllati con terapia insulinica

Gli inibitori del co-trasportatore sodio glucosio 2 (SGLT2) introducono un nuovo approccio al controllo glicemico nel diabete di tipo 2 (T2DM). L'inibizione di SGLT2 provoca glicosuria e abbassa i livelli di glucosio nel sangue indipendentemente dalla sensibilità all'insulina e dalla funzione delle cellule beta. È stato recentemente dimostrato che l'inibizione di SGLT2 è efficace e sicura non solo nei pazienti diabetici con funzione renale normale, ma anche nei pazienti con malattia renale cronica stadio 3a [velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) 45-59 mL/min/1,73 m2]. Sebbene l'efficacia clinica sia stata ben dimostrata da vari studi randomizzati controllati, il significato dell'aumento dei livelli sierici di chetoni dopo l'inibizione di SGLT2, tuttavia, resta da chiarire. Certamente, il rischio di chetoacidosi, seppur piccolo, ha sollevato notevoli preoccupazioni sia tra i pazienti che tra i medici. D'altra parte, sebbene ancora controversa in questa fase, è emersa un'ipotesi di carburante alternativo che cerca di spiegare i benefici cardiovascolari osservati con gli inibitori SGLT2.

Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare l'aumento dei livelli sierici di chetoni dopo l'inibizione di SGLT2. Nei pazienti in terapia insulinica di base, la riduzione della dose di insulina, nella speranza di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia durante l'uso concomitante di inibitori SGLT2, potrebbe aumentare la lipolisi e la chetogenesi epatica. Inoltre, anche tra coloro che sono naïve all'insulina, l'uso di inibitori SGLT2 potrebbe ridurre la clearance renale dei corpi chetonici o aumentare la produzione di chetoni attraverso l'aumento del rapporto tra glucagone e insulina. Studi recenti hanno anche dimostrato che gli inibitori SGLT2 hanno spostato l'utilizzo del substrato dall'ossidazione del glucosio all'ossidazione dei lipidi, contribuendo così all'aumento della produzione di chetoni. In uno studio che ha coinvolto 9 soggetti con T2DM trattati con dapagliflozin, i livelli plasmatici di chetoni sono aumentati significativamente da 0,05 mmol/L a 0,19 mmol/L in 2 settimane. In un altro studio su 66 soggetti con T2DM trattati con empagliflozin, i livelli plasmatici di chetoni non sono aumentati dopo la somministrazione di una singola dose, ma sono aumentati statisticamente da 0,02 mmol/L a 0,06 mmol/L dopo 4 settimane. È importante sottolineare che entrambi gli studi includevano soggetti naïve all'insulina o addirittura ai farmaci con una durata relativamente breve del diabete. È noto che la carenza di insulina aumenta il rischio di sviluppare chetoacidosi con inibitori SGLT2. Inoltre, poiché l'effetto ipoglicemizzante degli inibitori SGLT2 è al suo massimo a 3-6 mesi dopo l'uso, l'entità dell'aumento dei livelli sierici di chetoni e la sua rilevanza clinica con l'uso cronico di inibitori SGLT2, specialmente tra i pazienti trattati con insulina che spesso hanno una durata del diabete più lunga e potenzialmente più carenti di insulina rispetto a coloro che sono naive all'insulina, non sono stati chiaramente definiti. Pertanto, i ricercatori eseguono questo studio randomizzato per valutare l'effetto degli inibitori SGLT2 sui livelli sierici di chetoni tra i pazienti cinesi con T2DM non adeguatamente controllati con la terapia insulinica.