Reakcje metaboliczne dapagliflozyny w porównaniu z sitagliptyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowanych za pomocą insulinoterapii

Inhibitory sodowo-glukozowego kotransportera 2 (SGLT2) wprowadzają nowe podejście do kontroli glikemii w cukrzycy typu 2 (T2DM). Hamowanie SGLT2 powoduje cukromocz i obniża poziom glukozy we krwi niezależnie od wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta. Niedawno wykazano, że hamowanie SGLT2 jest skuteczne i bezpieczne nie tylko u chorych na cukrzycę z prawidłową czynnością nerek, ale także u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3a [szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) 45-59 ml/min/1,73m2]. Chociaż skuteczność kliniczna została dobrze udowodniona w różnych randomizowanych kontrolowanych badaniach, znaczenie zwiększonego poziomu ketonów w surowicy po zahamowaniu SGLT2 pozostaje jednak do wyjaśnienia. Z pewnością ryzyko kwasicy ketonowej, choć niewielkie, budzi poważne obawy zarówno pacjentów, jak i klinicystów. Z drugiej strony, choć wciąż kontrowersyjna na tym etapie, pojawiła się hipoteza alternatywnego paliwa, która próbuje wyjaśnić korzyści sercowo-naczyniowe obserwowane w przypadku inhibitorów SGLT2.

Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających zwiększone poziomy ketonów w surowicy po zahamowaniu SGLT2. U pacjentów stosujących podstawową insulinoterapię zmniejszona dawka insuliny, mająca na celu zminimalizowanie ryzyka hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów SGLT2, może zwiększyć lipolizę i ketogenezę wątrobową. Ponadto, nawet wśród osób nieleczonych wcześniej insuliną, stosowanie inhibitorów SGLT2 może zmniejszać klirens nerkowy ciał ketonowych lub zwiększać produkcję ketonów poprzez zwiększenie stosunku glukagonu do insuliny. Niedawne badania wykazały również, że inhibitory SGLT2 przesunęły wykorzystanie substratu z glukozy na utlenianie lipidów, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonej produkcji ketonów. W badaniu z udziałem 9 osób z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną stężenie ciał ketonowych w osoczu wzrosło znacząco z 0,05 mmol/l do 0,19 mmol/l w ciągu 2 tygodni. W innym badaniu z udziałem 66 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych empagliflozyną stężenie ciał ketonowych w osoczu nie zwiększyło się po podaniu pojedynczej dawki, ale statystycznie wzrosło z 0,02 mmol/l do 0,06 mmol/l po 4 tygodniach. Co ważne, oba badania obejmowały osoby, które nie przyjmowały insuliny lub nawet nie przyjmowały leków, ze stosunkowo krótkim czasem trwania cukrzycy. Powszechnie wiadomo, że niedobór insuliny zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy ketonowej przy stosowaniu inhibitorów SGLT2. Ponadto, ponieważ działanie inhibitorów SGLT2 obniżające stężenie glukozy osiąga maksimum po 3 do 6 miesiącach od zastosowania, zakres wzrostu stężenia ciał ketonowych w surowicy i jego znaczenie kliniczne przy przewlekłym stosowaniu inhibitorów SGLT2, zwłaszcza wśród pacjentów leczonych insuliną, którzy często mają dłuższy czas trwania cukrzycy i potencjalnie większy niedobór insuliny niż osoby nieleczone insuliną, nie zostały jasno określone. Dlatego badacze przeprowadzają to randomizowane badanie w celu oceny wpływu inhibitorów SGLT2 na poziomy ciał ketonowych w surowicy wśród chińskich pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną.