Testování přidání protirakovinného léku, M3814, k obvyklé léčbě (mitoxantron, etoposid a cytarabin) pro recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémii

Kritéria pro zařazení:

• Stanovená a potvrzená diagnóza AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL) (s promyelocytární leukémií - receptor kyseliny retinové alfa [PML-RARA])

• Pacienti s R/R AML, definovaní jako:

  • Relaps: >= 5 % blastů kostní dřeně podle morfologie, znovuobjevení blastů periferní krve nebo rozvoj extramedulární leukémie po dosažení předchozí CR nebo CRi. První nebo druhý relaps je způsobilý. První relaps je omezen na účastníky s trváním CR 1 kratším než 9–12 měsíců
  • Refrakterní: žádná CR nebo CRi po jednom nebo více cyklech indukce. Indukční cykly zahrnují režimy se záměrem dosáhnout remise a mohou zahrnovat režimy vysoké intenzity a/nebo režimy nízké intenzity
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M3814 v kombinaci s mitoxantronem, etoposidem a cytarabinem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (nebo Karnofsky >= 60 %)
• Sérový bilirubin =< 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN) (U pacientů s hemolýzou, Gilbertovým syndromem nebo jaterní infiltrací s leukémií, sérový bilirubin =< 3 x ústavní ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN (pro pacienty s jaterní infiltrací s leukémií, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x institucionální ULN)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• Pacienti musí být z lékařského hlediska způsobilí pro příjem MEC, včetně přijatelné srdeční funkce před studií (ejekční frakce levé komory >= 45 %) a celoživotní expozice antracyklinu (=< 360 mg/m^2 ekvivalenty daunorubicinu)
• Pacienti mohli mít předchozí alogenní transplantaci krvetvorných buněk alespoň 3 měsíce před zařazením, ale neměli by mít známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo vyžadovat systémovou imunosupresi
• Pacienti musí být ochotni předložit vzorky krve a kostní dřeně pro jakékoli povinné PK a farmakodynamické analýzy a průzkumné biomarkery
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před prvním podáním hodnoceného léku a všechny pacientky musí být ochotny používat účinné metody antikoncepce během období léčby a 3 měsíce po ukončení studie
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) budou způsobilí pro tuto studii, pokud budou na účinných antiretrovirových režimech využívajících látky neinteragující s CYP, mají nedetekovatelnou virovou zátěž, mají počet CD4 > 350 buněk/mm^3, a nemají v anamnéze oportunní infekce definující syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Pokud existuje důkaz o chronické infekci virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacient musí být léčen a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Všechny nehematologické nežádoucí příhody (AE) předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie, s výjimkou alopecie, musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) podle National Cancer Institute (NCI) před zahájením léčby = < 1

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít předchozí léčbu MEC
• Pacienti nesmí mít zdokumentované aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) leukémií. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE).
• Pacienti nesměli dostávat žádné další výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit jejich leukémii během 14 dnů nebo 5 poločasů eliminace (podle toho, co je kratší) od prvního podání studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny a/nebo leukaferéza používaná ke kontrole počtu bílých krvinek

• Pacienti, kteří během léčby M3814 nemohou vysadit souběžné léky nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19 cytochromu P450 (CYP). Během léčby M3814 je také vyloučeno současné užívání substrátů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být přerušeny alespoň po stanovenou dobu před první dávkou M3814:

  • Silné induktory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 3 týdny nebo 5 eliminačních poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou M3814
  • Silné inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 1 týden nebo 5 eliminačních poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou M3814
  • Substráty CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >= 1 den před první dávkou M3814
• Pacienti, kteří nemohou ukončit souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Tyto musí být přerušeny >= 5 dnů nebo 5 eliminačních poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou M3814. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý nebo H2 blokátory
• Pacienti užívající sorivudin nebo jakékoli chemicky příbuzné analogy (jako je brivudin) jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří potřebují orální nebo parenterální antikoagulancia nebo trombolytická činidla pro terapeutické účely (včetně kumadinu a warfarinu), nebo kteří dostali taková činidla do 5 dnů od první dávky M3814. Hepariny s nízkou a vysokou molekulovou hmotností jsou povoleny za předpokladu, že počet krevních destiček je udržován na hodnotě vyšší než 30 000/mm^3
• Pacienti s probíhající aktivní infekcí nebo pacienti, kteří dostali živou oslabenou vakcínu do 30 dnů od podání M3814

• Pacienti nesmí mít závažné kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA];
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou. Pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní koronární syndrom (AKS), IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků nebo pacienti s předchozím IM bez elevace ST (NSTEM) z důvodu požadavku- může zapsat nesoulad dodávek (NSTEM Type II).
• Pacienti by neměli mít závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit jejich účast ve studii
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacientky by neměly být těhotné ani kojit
• Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakované prokázání intervalu QTc > 480 milisekund (ms) (CTCAE stupeň 1) pomocí Fredericiaova vzorce pro korekci QT
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/korigovaný QT (QTc) interval
• Gastrointestinální poruchy, které mohou ovlivnit absorpci M3814
• Pacienti se budou muset vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, marmelády sevillských pomerančů nebo jiných produktů obsahujících grapefruit nebo sevillské pomeranče během 7 dnů před prvním podáním M3814 a po celou dobu trvání léčby M3814