Syöpälääkkeen M3814 lisäämisen testaus tavanomaiseen hoitoon (mitoksantroni, etoposidi ja sytarabiini) uusiutuneen tai refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian varalta

Sisällyttämiskriteerit:

• Vakiintunut ja vahvistettu AML-diagnoosi Maailman terveysjärjestön kriteereillä, pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) (promyelosyyttinen leukemia-retinoiinihapporeseptori alfa [PML-RARA])

• Potilaat, joilla on R/R AML, jotka määritellään seuraavasti:

  • Uusiutunut: >= 5 % luuytimen blasteja morfologian perusteella, perifeerisen veren blastien uusiutuminen tai ekstramedullaarisen leukemian kehittyminen aikaisemman CR:n tai CRi:n saavuttamisen jälkeen. Ensimmäinen tai toinen uusiutuminen on kelvollinen. Ensimmäinen uusiutuminen on rajoitettu osallistujiin, joiden CR 1 -kesto on alle 9-12 kuukautta
  • Tulenkestävä: ei CR tai CRi yhden tai useamman induktiojakson jälkeen. Induktiosyklit sisältävät hoito-ohjelmia, joiden tarkoituksena on saavuttaa remissio, ja niihin voi sisältyä korkean intensiteetin ja/tai matalan intensiteetin hoitoja
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja M3814:n käytöstä yhdessä mitoksantronin, etoposidin ja sytarabiinin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (tai Karnofsky >= 60 %)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 laitoksen normaalin yläraja (ULN) (potilaille, joilla on hemolyysi, Gilbertin oireyhtymä tai maksainfiltraatio ja leukemia, seerumin bilirubiini = < 3 x laitoksen ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN (potilaille, joilla on leukemiaa aiheuttava maksainfiltraatio, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] = < 5 x laitoksen ULN)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 käyttäen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaavaa
• Potilaiden on oltava lääketieteellisesti kelvollisia saamaan MEC:tä, mukaan lukien hyväksyttävä sydämen toiminta ennen tutkimusta (vasemman kammion ejektiofraktio >= 45 %) ja elinikäinen antrasykliinialtistus (=< 360 mg/m^2 daunorubisiiniekvivalenttia)
• Potilaille on saattanut olla aiemmin tehty allogeeninen hematopoieettinen solusiirto vähintään 3 kuukautta ennen osallistumista, mutta heillä ei pitäisi olla näyttöä aktiivisesta graft versus host -taudista tai he tarvitsevat systeemistä immuunivastetta
• Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan veri- ja luuydinnäytteet pakollisia PK- ja farmakodynaamisia analyysejä ja tutkivia biomarkkereita varten
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista, ja kaikkien potilaiden on oltava valmiita käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoitojakson aikana ja 3 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan saaneet potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos he saavat tehokkaita antiretroviraalisia hoitoja, joissa käytetään ei-CYP:n kanssa vuorovaikutuksessa olevia aineita, heillä on havaitsematon viruskuorma, heidän CD4-määränsä > 350 solua/mm^3, ja heillä ei ole aiemmin ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita. Jos on näyttöä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Jos potilaalla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, potilas on täytynyt hoitaa ja hänellä on oltava havaitsematon HCV-viruskuorma
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.
• Kaikki aiemman kemoterapian, leikkauksen tai sädehoidon ei-hematologiset haittatapahtumat, paitsi kaljuuntuminen, on ratkaistu National Cancer Instituten (NCI) yleisten haitallisten tapahtumien terminologian kriteerien (CTCAE) arvosanaan = < 1 ennen hoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet MEC-hoitoa
• Potilailla ei saa olla dokumentoitua leukemian aktiivista keskushermostoa (CNS). Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat eivät saa olla saaneet muita tutkimus- tai kaupallisia aineita tai hoitoja, joita on annettu heidän leukemiansa hoitamiseksi 14 päivän tai 5 eliminaation puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä saamisesta, lukuun ottamatta hydroksiureaa ja/tai leukafereesi, jota käytetään valkosolujen määrän säätelyyn

• Potilaat, jotka eivät voi keskeyttää samanaikaisia ​​lääkkeitä tai rohdosvalmisteita, jotka ovat sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymien CYP3A4/5, CYP2C9 ja CYP2C19 voimakkaita estäjiä tai indusoijia M3814-hoidon aikana. Myös CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4/5-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, samanaikainen käyttö on suljettu pois M3814-hoidon aikana. Potilaat voivat neuvotella tutkimuslääkärin kanssa selvittääkseen, voidaanko vaihtoehtoisia lääkkeitä käyttää. Seuraavien lääkeluokkien ja yrttilisäaineiden käyttö on lopetettava vähintään määritetyksi ajaksi ennen ensimmäistä M3814-annosta:

  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n indusoijat: >= 3 viikkoa tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä M3814-annosta
  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjät: >= 1 viikko tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä M3814-annosta
  • CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4/5-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi: >= 1 päivä ennen ensimmäistä M3814-annosta
• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa samanaikaista protonipumpun estäjien (PPI) käyttöä. Potilaat voivat neuvotella tutkimuslääkärin kanssa selvittääkseen, voidaanko tällaiset lääkkeet lopettaa. Nämä on lopetettava >= 5 päivää tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä M3814-annosta. Potilaiden ei tarvitse lopettaa kalsiumkarbonaatti- tai H2-salpaajien käyttöä
• Potilaat, jotka saavat sorivudiinia tai mitä tahansa kemiallisesti samankaltaisia ​​analogeja (kuten brivudiinia), eivät kuulu tähän.
• Potilaat, jotka tarvitsevat oraalisia tai parenteraalisia antikoagulantteja tai trombolyyttisiä aineita terapeuttisiin tarkoituksiin (mukaan lukien kumadiini ja varfariini) tai jotka ovat saaneet tällaisia ​​aineita 5 päivän sisällä ensimmäisestä M3814-annoksesta. Pienen ja korkean molekyylipainon hepariinit ovat sallittuja edellyttäen, että verihiutaleet pidetään yli 30 000/mm^3
• Potilaat, joilla on meneillään oleva aktiivinen infektio tai jotka ovat saaneet elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa M3814-annoksen antamisesta

• Potilailla ei saa olla tunnettua merkittävää sydän- ja keuhkosairautta, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV;
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti sepelvaltimon oireyhtymä (ACS), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita tai joilla on aiempi MI (NSTEM) ilman ST-kohotusta johtuen tarpeesta toimitusvirhe (NSTEM Type II) saattaa rekisteröityä
• Potilailla ei saa olla vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka tutkijan mielestä voisivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettää
• Huomattava QT/QTc-ajan pidentyminen (esim. toistuva QTc-ajan yli 480 millisekuntia (ms) osoittaminen (CTCAE-aste 1) Frederician QT-korjauskaavalla
• Anamneesissa muita TdP:n riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa)
• Samanaikainen lääkkeiden käyttö, jotka pidentävät QT-/korjattua QT-aikaa (QTc)
• Ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka voivat vaikuttaa M3814:n imeytymiseen
• Potilaiden on vältettävä greippien, greippimehun, Sevillan appelsiinien, Sevillan appelsiinimarmeladin tai muiden greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävien tuotteiden nauttimista 7 päivän aikana ennen ensimmäistä M3814-antoa ja koko M3814-hoidon ajan.