Testando a adição de uma droga anticancerígena, M3814, ao tratamento usual (mitoxantrone, etoposide e citarabina) para leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico estabelecido e confirmado de LMA pelos critérios da Organização Mundial da Saúde, excluindo leucemia promielocítica aguda (APL) (com leucemia promielocítica -receptor de ácido retinóico alfa [PML-RARA])

• Pacientes com R/R AML, definidos como:

  • Recidivante: >= 5% de blastos na medula óssea por morfologia, reaparecimento de blastos no sangue periférico ou desenvolvimento de leucemia extramedular após atingir RC ou RCi anteriores. A primeira ou segunda recaída é elegível. A primeira recaída é restrita a participantes com duração de CR 1 inferior a 9-12 meses
  • Refratário: sem CR ou CRi após um ou mais ciclos de indução. Os ciclos de indução incluem regimes com a intenção de atingir a remissão e podem incluir regimes de alta e/ou baixa intensidade
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M3814 em combinação com mitoxantrona, etoposídeo e citarabina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (ou Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 limite superior normal institucional (LSN) (Para pacientes com hemólise, síndrome de Gilbert ou infiltração hepática com leucemia, bilirrubina sérica =< 3 x LSN institucional)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional (para pacientes com infiltração hepática com leucemia, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x LSN institucional)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 usando a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
• Os pacientes devem ser clinicamente elegíveis para receber MEC, incluindo função cardíaca pré-estudo aceitável (fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 45%) e exposição vitalícia à antraciclina (=< 360 mg/m^2 equivalentes de daunorrubicina)
• Os pacientes podem ter tido transplante alogênico de células hematopoiéticas anteriores pelo menos 3 meses antes da inscrição, mas não devem ter evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro ou requerer imunossupressão sistêmica
• Os pacientes devem estar dispostos a enviar amostras de sangue e amostras de medula óssea para quaisquer análises obrigatórias de PK e farmacodinâmica e biomarcadores exploratórios
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo e todas as pacientes devem estar dispostas a usar métodos eficazes de contracepção durante o período de tratamento e 3 meses após a conclusão do estudo
• Os pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) serão elegíveis para este estudo se estiverem em regimes antirretrovirais eficazes utilizando agentes que não interagem com o CYP, se tiverem uma carga viral indetectável, se tiverem uma contagem de CD4 > 350 células/mm^3, e eles não têm histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), o paciente deve ter sido tratado e ter carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Todos os eventos adversos não hematológicos (EAs) de quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores, exceto alopecia, devem ter sido resolvidos para grau = < 1 do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) antes do início da terapia

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito tratamento prévio com MEC
• Os pacientes não devem ter envolvimento ativo documentado do sistema nervoso central (SNC) por leucemia. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos (EAs)
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum outro agente experimental ou comercial ou terapias administradas com a intenção de tratar sua leucemia dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for menor) desde o primeiro recebimento do medicamento do estudo, com exceção de hidroxiureia e/ou leucaférese usada para controlar a contagem de glóbulos brancos

• Pacientes que não podem descontinuar medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP) durante o tratamento com M3814. O uso concomitante de substratos CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito também está excluído durante o tratamento com M3814. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos de ervas devem ser descontinuadas por pelo menos o período de tempo especificado antes da primeira dose de M3814:

  • Indutores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 3 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais curto) antes da primeira dose de M3814
  • Inibidores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 1 semana ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais curto) antes da primeira dose de M3814
  • Substratos de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 com índice terapêutico estreito: >= 1 dia antes da primeira dose de M3814
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes. Os pacientes podem consultar o médico do estudo para determinar se tais medicamentos podem ser descontinuados. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais curto) antes da primeira dose de M3814. Os pacientes não precisam descontinuar o carbonato de cálcio ou os bloqueadores H2
• Pacientes recebendo sorivudina ou quaisquer análogos quimicamente relacionados (como brivudina) são excluídos
• Pacientes que necessitam de anticoagulantes orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (incluindo coumadin e varfarina), ou que receberam tais agentes dentro de 5 dias após a primeira dose de M3814. Heparinas de baixo e alto peso molecular são permitidas desde que as plaquetas sejam mantidas acima de 30.000/mm^3
• Pacientes com infecção ativa em andamento ou que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias após a dosagem com M3814

• Os pacientes não devem ter doença cardiopulmonar significativa conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV;
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio e/ou revascularização mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos ou aqueles com infarto anterior sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEM) devido à demanda incompatibilidade de fornecimento (NSTEM Tipo II) pode se inscrever
• Os pacientes não devem ter condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do investigador, possam afetar sua participação no estudo
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando
• Um prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 milissegundos (ms) (CTCAE grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia
• Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
• O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QT corrigido (QTc)
• Distúrbios gastrointestinais que podem afetar a absorção de M3814
• Os pacientes precisarão evitar qualquer ingestão de toranja, suco de toranja, laranjas Sevilha, marmelada de laranja Sevilha ou outros produtos que contenham toranja ou laranjas Sevilha dentro de 7 dias antes da primeira administração de M3814 e durante todo o tratamento com M3814