Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, M3814, al trattamento abituale (mitoxantrone, etoposide e citarabina) per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi stabilita e confermata di AML secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL) (con leucemia promielocitica - recettore alfa dell'acido retinoico [PML-RARA])

• Pazienti con LMA R/R, definiti come:

  • Recidiva: >= 5% di blasti del midollo osseo per morfologia, ricomparsa di blasti del sangue periferico o sviluppo di leucemia extramidollare dopo aver raggiunto una precedente CR o CRi. La prima o la seconda ricaduta è ammissibile. La prima ricaduta è limitata ai partecipanti con durata CR 1 inferiore a 9-12 mesi
  • Refrattario: nessuna CR o CRi dopo uno o più cicli di induzione. I cicli di induzione includono regimi con l'intento di ottenere la remissione e possono includere regimi ad alta e/o bassa intensità
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M3814 in combinazione con mitoxantrone, etoposide e citarabina in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (o Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina sierica = < 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) (per i pazienti con emolisi, sindrome di Gilbert o infiltrazione epatica con leucemia, bilirubina sierica = < 3 x ULN istituzionale)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica del glutammato piruvato [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (per i pazienti con infiltrazione epatica con leucemia, AST [SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x ULN istituzionale)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• I pazienti devono essere idonei dal punto di vista medico a ricevere MEC, compresa una funzione cardiaca accettabile prima dello studio (frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 45%) e un'esposizione alle antracicline per tutta la vita (=< 360 mg/m^2 equivalenti di daunorubicina)
• I pazienti possono aver avuto un precedente trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, ma non devono avere evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite o richiedere un'immunosoppressione sistemica
• I pazienti devono essere disposti a sottoporre il prelievo di sangue e il prelievo di midollo osseo per eventuali analisi farmacodinamiche e farmacodinamiche obbligatorie e biomarcatori esplorativi
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio e tutte le pazienti devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento e 3 mesi dopo il completamento dello studio
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno idonei per questo studio se seguono regimi antiretrovirali efficaci che utilizzano agenti che non interagiscono con CYP, hanno una carica virale non rilevabile, hanno una conta di CD4> 350 cellule/mm^3, e non hanno una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Se vi è evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), il paziente deve essere stato trattato e avere una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• Tutti gli eventi avversi non ematologici (AE) di precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia, ad eccezione dell'alopecia, devono essersi risolti al grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) = < 1 prima dell'inizio della terapia

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con MEC
• I pazienti non devono avere un coinvolgimento attivo documentato del sistema nervoso centrale (SNC) a causa della leucemia. I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi (EA)
• I pazienti non devono aver ricevuto altri agenti o terapie sperimentali o commerciali somministrati con l'intenzione di trattare la loro leucemia entro 14 giorni o 5 emivite di eliminazione (qualunque sia più breve) dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione di idrossiurea e/o leucaferesi utilizzata per controllare la conta dei globuli bianchi

• Pazienti che non possono interrompere i farmaci concomitanti o gli integratori a base di erbe che sono forti inibitori o forti induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19 durante il trattamento con M3814. Durante il trattamento con M3814 è escluso anche l'uso concomitante di substrati di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto. I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se è possibile utilizzare farmaci alternativi. Le seguenti categorie di farmaci e integratori a base di erbe devono essere interrotte almeno per il periodo di tempo specificato prima della prima dose di M3814:

  • Forti induttori di CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 3 settimane o 5 emivite di eliminazione (qualunque sia più breve) prima della prima dose di M3814
  • Forti inibitori di CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 1 settimana o 5 emivite di eliminazione (qualunque sia più breve) prima della prima dose di M3814
  • Substrati di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: >= 1 giorno prima della prima dose di M3814
• Pazienti che non possono interrompere la terapia concomitante con inibitori della pompa protonica (PPI). I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se tali farmaci possono essere interrotti. Questi devono essere interrotti >= 5 giorni o 5 emivite di eliminazione (qualunque sia più breve) prima della prima dose di M3814. I pazienti non devono interrompere il carbonato di calcio o gli anti-H2
• Sono esclusi i pazienti che ricevono sorivudina o altri analoghi chimicamente correlati (come la brivudina).
• Pazienti che necessitano di anticoagulanti orali o parenterali o agenti trombolitici per scopi terapeutici (inclusi cumadin e warfarin) o che hanno ricevuto tali agenti entro 5 giorni dalla prima dose di M3814. Le eparine a basso e alto peso molecolare sono consentite a condizione che le piastrine siano mantenute a un valore superiore a 30.000/mm^3
• Pazienti con infezione attiva in corso o che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dalla somministrazione di M3814

• I pazienti non devono aver conosciuto malattie cardiopolmonari significative definite come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA];
  • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose. Pazienti con cardiopatia ischemica come sindrome coronarica acuta (ACS), infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione più di 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci o quelli con un precedente infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEM) dovuto a domanda- la mancata corrispondenza dell'offerta (NSTEM Tipo II) può iscriversi
• I pazienti non devono avere condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento
• Un marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 millisecondi (ms) (CTCAE grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia
• Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare della sindrome del QT lungo)
• L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QT corretto (QTc).
• Disturbi gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento di M3814
• I pazienti dovranno evitare qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione di M3814 e per tutta la durata del trattamento con M3814