Afprøvning af tilføjelsen af ​​et kræftlægemiddel, M3814, til den sædvanlige behandling (mitoxantron, etoposid og cytarabin) for recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• En etableret og bekræftet diagnose af AML af Verdenssundhedsorganisationens kriterier, undtagen akut promyelocytisk leukæmi (APL) (med promyelocytisk leukæmi-retinsyrereceptor alfa [PML-RARA])

• Patienter med R/R AML, defineret som:

  • Tilbagefaldende: >= 5 % knoglemarvsblaster efter morfologi, tilbagevenden af ​​perifere blodblaster eller udvikling af ekstramedullær leukæmi efter at have opnået tidligere CR eller CRi. Første eller andet tilbagefald er berettiget. Første tilbagefald er begrænset til deltagere med CR 1 varighed på mindre end 9-12 måneder
  • Refraktær: ingen CR eller CRi efter en eller flere induktionscyklusser. Induktionscyklusser omfatter kure med det formål at opnå remission og kan omfatte regimer med høj intensitet og/eller lav intensitet
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M3814 i kombination med mitoxantron, etoposid og cytarabin til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (eller Karnofsky >= 60 %)
• Serumbilirubin =< 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN) (til patienter med hæmolyse, Gilberts syndrom eller leverinfiltration med leukæmi, serumbilirubin =< 3 x institutionel ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN (til patienter med leverinfiltration med leukæmi, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x institutionel ULN)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen
• Patienter skal være medicinsk kvalificerede til at modtage MEC, inklusive acceptabel hjertefunktion forud for undersøgelsen (venstre ventrikulær ejektionsfraktion på >= 45%) og livslang antracyklineksponering (=< 360 mg/m^2 daunorubicinækvivalenter)
• Patienter kan have haft tidligere allogen hæmatopoietisk celletransplantation mindst 3 måneder før indskrivning, men bør ikke have tegn på aktiv graft versus host sygdom eller kræve systemisk immunsuppression
• Patienter skal være villige til at indsende blodprøvetagningen og knoglemarvsprøven til alle obligatoriske PK og farmakodynamiske analyser og eksplorative biomarkører
• Kvindelige patienter med den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første indgivelse af lægemiddel, og alle patienter skal være villige til at bruge effektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og 3 måneder efter undersøgelsens afslutning
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter vil være kvalificerede til dette forsøg, hvis de er på effektive antiretrovirale regimer, der anvender ikke-CYP-interagerende midler, de har en uopdagelig viral belastning, de har et CD4-tal > 350 celler/mm^3, og de har ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner. Hvis der er tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Hvis der er en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal patienten være blevet behandlet og have upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Alle ikke-hæmatologiske bivirkninger (AE'er) af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling, undtagen alopeci, skal være løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 1 før påbegyndelse af behandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have været i tidligere behandling med MEC
• Patienter må ikke have dokumenteret aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af leukæmi. Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger (AE'er)
• Patienter må ikke have modtaget andre forsøgs- eller kommercielle midler eller terapier administreret med den hensigt at behandle deres leukæmi inden for 14 dage eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller leukaferese bruges til at kontrollere antallet af hvide blodlegemer

• Patienter, som ikke kan ophøre med samtidig medicin eller naturlægemidler, som er stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19 under behandling med M3814. Samtidig brug af CYP1A2-, CYP2B6- og CYP3A4/5-substrater med et snævert terapeutisk indeks er også udelukket under behandling med M3814. Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om alternativ medicin kan bruges. Følgende kategorier af medicin og naturlægemidler skal seponeres i mindst den specificerede periode forud for den første dosis af M3814:

  • Stærke inducere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 3 uger eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af M3814
  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 1 uge eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af M3814
  • Substrater af CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks: >= 1 dag før den første dosis af M3814
• Patienter, der ikke kan seponere samtidige protonpumpehæmmere (PPI'er). Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om sådanne lægemidler kan seponeres. Disse skal seponeres >= 5 dage eller 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af M3814. Patienter behøver ikke at seponere calciumcarbonat eller H2-blokkere
• Patienter, der får sorivudin eller andre kemisk beslægtede analoger (såsom brivudin), er udelukket
• Patienter, som har behov for orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (inklusive coumadin og warfarin), eller som fik sådanne midler inden for 5 dage efter den første dosis af M3814. Hepariner med lav og høj molekylvægt er tilladt, forudsat at blodpladerne holdes på mere end 30.000/mm^3
• Patienter med igangværende aktiv infektion eller som har modtaget en levende svækket vaccine inden for 30 dage efter dosering med M3814

• Patienter må ikke have kendt signifikant kardiopulmonal sygdom defineret som:

  • Ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV;
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis. Patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom akut koronarsyndrom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer eller dem med en tidligere ikke-ST elevation MI (NSTEM) på grund af behov- forsyningsmismatch (NSTEM Type II) kan tilmeldes
• Patienter bør ikke have alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der efter investigatorens mening kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Patienter bør ikke være gravide eller amme
• En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 480 millisekunder (ms) (CTCAE grad 1) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel
• En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
• Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/korrigeret QT (QTc) intervallet
• Gastrointestinale lidelser, der kan påvirke M3814-absorptionen
• Patienter skal undgå enhver indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage før den første administration af M3814 og i hele M3814-behandlingens varighed