Prueba de la adición de un medicamento contra el cáncer, M3814, al tratamiento habitual (mitoxantrona, etopósido y citarabina) para la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico establecido y confirmado de AML según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, excluyendo la leucemia promielocítica aguda (APL) (con leucemia promielocítica -receptor alfa del ácido retinoico [PML-RARA])

• Pacientes con LMA R/R, definida como:

  • Recaída: >= 5 % de blastos en la médula ósea por morfología, reaparición de blastos en sangre periférica o desarrollo de leucemia extramedular después de lograr RC o CRi previa. La primera o segunda recaída es elegible. La primera recaída está restringida a participantes con CR 1 de duración inferior a 9-12 meses
  • Refractario: sin CR o CRi después de uno o más ciclos de inducción. Los ciclos de inducción incluyen regímenes con la intención de lograr la remisión y pueden incluir regímenes de alta y/o baja intensidad.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M3814 en combinación con mitoxantrona, etopósido y citarabina en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (o Karnofsky >= 60 %)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN) (para pacientes con hemólisis, síndrome de Gilbert o infiltración hepática con leucemia, bilirrubina sérica = < 3 x LSN institucional)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x LSN institucional (para pacientes con infiltración hepática con leucemia, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x ULN institucional)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 usando la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)
• Los pacientes deben ser médicamente elegibles para recibir MEC, incluida una función cardíaca aceptable previa al estudio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo de >= 45 %) y exposición a antraciclinas de por vida (=< 360 mg/m^2 de equivalentes de daunorrubicina)
• Los pacientes pueden haber tenido un trasplante alogénico de células hematopoyéticas previo al menos 3 meses antes de la inscripción, pero no deben tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa o requerir inmunosupresión sistémica.
• Los pacientes deben estar dispuestos a enviar la muestra de sangre y la muestra de médula ósea para cualquier análisis PK y farmacodinámico obligatorio y biomarcadores exploratorios.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y todas las pacientes deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y 3 meses después de la finalización del estudio.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) serán elegibles para este ensayo si están en regímenes antirretrovirales efectivos que utilizan agentes que no interactúan con CYP, tienen una carga viral indetectable, tienen un recuento de CD4 > 350 células/mm^3, y no tienen antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Si hay antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), el paciente debe haber sido tratado y tener una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• Todos los eventos adversos no hematológicos (EA) de quimioterapia, cirugía o radioterapia previas, excepto la alopecia, deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) = < 1 antes de comenzar la terapia

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber tenido un tratamiento previo con MEC
• Los pacientes no deben tener compromiso activo documentado del sistema nervioso central (SNC) por leucemia. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo (AA).
• Los pacientes no deben haber recibido ningún otro agente comercial o en investigación o terapias administradas con la intención de tratar su leucemia dentro de los 14 días o 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más corto) de la primera recepción del fármaco del estudio, con la excepción de hidroxiurea y/o leucaféresis utilizada para controlar los recuentos de glóbulos blancos

• Pacientes que no pueden descontinuar los medicamentos concomitantes o suplementos de hierbas que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP) durante el tratamiento con M3814. El uso concomitante de sustratos de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho también está excluido durante el tratamiento con M3814. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden usar medicamentos alternativos. Las siguientes categorías de medicamentos y suplementos a base de hierbas deben suspenderse al menos durante el período de tiempo especificado antes de la primera dosis de M3814:

  • Inductores fuertes de CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19: >= 3 semanas o 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de M3814
  • Inhibidores fuertes de CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19: >= 1 semana o 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de M3814
  • Sustratos de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: >= 1 día antes de la primera dosis de M3814
• Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) concomitantes. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden suspender dichos medicamentos. Estos deben suspenderse >= 5 días o 5 semividas de eliminación (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de M3814. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio o los bloqueadores H2
• Se excluyen los pacientes que reciben sorivudina o cualquier análogo químicamente relacionado (como brivudina).
• Pacientes que requieren anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (incluidos cumadina y warfarina), o que recibieron dichos agentes dentro de los 5 días posteriores a la primera dosis de M3814. Las heparinas de bajo y alto peso molecular están permitidas siempre que las plaquetas se mantengan a más de 30 000/mm^3
• Pacientes con infección activa en curso o que hayan recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la administración de M3814

• Los pacientes no deben tener una enfermedad cardiopulmonar significativa conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA];
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Pacientes que hayan tenido cardiopatía isquémica como síndrome coronario agudo (SCA), IM y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no presenten síntomas cardíacos o aquellos con IM previo sin elevación del segmento ST (NSTEM) debido a demanda. desajuste de suministro (NSTEM tipo II) puede inscribirse
• Los pacientes no deben tener condiciones médicas graves y/o no controladas u otras condiciones que, en opinión del investigador, puedan afectar su participación en el estudio.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando.
• Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 480 milisegundos (ms) (CTCAE grado 1) usando la fórmula de corrección QT de Fredericia
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• El uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QT corregido (QTc)
• Trastornos gastrointestinales que pueden afectar la absorción de M3814
• Los pacientes deberán evitar la ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de M3814 y durante la duración del tratamiento con M3814.