Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, M3814, zur üblichen Behandlung (Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin) bei rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Eine etablierte und bestätigte Diagnose von AML nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation, ausgenommen akute Promyelozytenleukämie (APL) (mit Promyelozytenleukämie -Retinsäurerezeptor alpha [PML-RARA])

• Patienten mit R/R AML, definiert als:

  • Rezidiv: >= 5 % Knochenmarkblasten nach Morphologie, Wiederauftreten peripherer Blutblasten oder Entwicklung einer extramedullären Leukämie nach Erreichen einer früheren CR oder CRi. Erster oder zweiter Rückfall ist förderfähig. Der erste Rückfall ist auf Teilnehmer mit einer CR 1-Dauer von weniger als 9-12 Monaten beschränkt
  • Refraktär: kein CR oder CRi nach einem oder mehreren Induktionszyklen. Induktionszyklen umfassen Behandlungsschemata mit der Absicht, eine Remission zu erreichen, und können Behandlungsschemata mit hoher und/oder niedriger Intensität umfassen
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von M3814 in Kombination mit Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (oder Karnofsky >= 60 %)
• Serumbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Für Patienten mit Hämolyse, Gilbert-Syndrom oder Leberinfiltration mit Leukämie, Serumbilirubin = < 3 x institutionelle ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)(Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT)(Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN (Für Patienten mit Leberinfiltration mit Leukämie, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x institutionelle ULN)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• Die Patienten müssen medizinisch geeignet sein, MEC zu erhalten, einschließlich einer akzeptablen Herzfunktion vor der Studie (linksventrikuläre Ejektionsfraktion von >= 45 %) und einer lebenslangen Anthrazyklin-Exposition (= < 360 mg/m^2 Daunorubicin-Äquivalente).
• Patienten können mindestens 3 Monate vor der Aufnahme eine vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation erhalten haben, sollten jedoch keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen oder eine systemische Immunsuppression benötigen
• Die Patienten müssen bereit sein, die Blutentnahme und die Knochenmarkentnahme für alle obligatorischen PK- und pharmakodynamischen Analysen und explorativen Biomarker einzureichen
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und alle Patientinnen müssen bereit sein, während des Behandlungszeitraums und 3 Monate nach Abschluss der Studie wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, kommen für diese Studie in Frage, wenn sie wirksame antiretrovirale Therapien mit nicht mit CYP interagierenden Wirkstoffen erhalten, eine nicht nachweisbare Viruslast haben, eine CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3 aufweisen, und sie haben keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert. Bei Hinweisen auf eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, muss der Patient behandelt worden sein und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Alle nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (AEs) einer vorherigen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor Beginn der Therapie auf den Grad der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) = < 1 abgeklungen sein

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit MEC behandelt worden sein
• Die Patienten dürfen keine dokumentierte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Leukämie haben. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs) verfälschen würde.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments keine anderen Prüfpräparate oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien erhalten haben, die mit der Absicht verabreicht wurden, ihre Leukämie zu behandeln, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Leukapherese zur Kontrolle der Anzahl weißer Blutkörperchen

• Patienten, die während der Behandlung mit M3814 Begleitmedikationen oder pflanzliche Präparate, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19 sind, nicht absetzen können. Die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4/5-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist während der Behandlung mit M3814 ebenfalls ausgeschlossen. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob alternative Medikamente verwendet werden können. Die folgenden Kategorien von Medikamenten und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln müssen mindestens für den angegebenen Zeitraum vor der ersten Dosis von M3814 abgesetzt werden:

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19: >= 3 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von M3814
  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19: >= 1 Woche oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis von M3814
  • Substrate von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite: >= 1 Tag vor der ersten Dosis von M3814
• Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob solche Medikamente abgesetzt werden können. Diese müssen >= 5 Tage oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von M3814 abgesetzt werden. Die Patienten müssen Kalziumkarbonat oder H2-Blocker nicht absetzen
• Patienten, die Sorivudin oder chemisch verwandte Analoga (wie Brivudin) erhalten, sind ausgeschlossen
• Patienten, die zu therapeutischen Zwecken orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika benötigen (einschließlich Coumadin und Warfarin) oder die solche Mittel innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Dosis von M3814 erhalten haben. Heparine mit niedrigem und hohem Molekulargewicht sind zulässig, vorausgesetzt, die Blutplättchenzahl wird auf über 30.000/mm^3 gehalten
• Patienten mit anhaltender aktiver Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung von M3814 einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben

• Die Patienten dürfen keine bekannte signifikante kardiopulmonale Erkrankung haben, definiert als:

  • instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV;
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Koronarsyndrom (ACS), Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation mehr als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome oder Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEM) aufgrund von Demand- Angebotsinkongruenz (NSTEM Typ II) kann sich anmelden
• Die Patienten sollten keine schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder andere Erkrankungen haben, die nach Meinung des Prüfarztes ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Die Patientinnen sollten nicht schwanger sein oder stillen
• Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden (ms) (CTCAE-Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia
• Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms)
• Die Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die die Resorption von M3814 beeinträchtigen können
• Die Patienten müssen die Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von M3814 und während der gesamten Dauer der Behandlung mit M3814 vermeiden