Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, M3814, do zwykłego leczenia (mitoksantron, etopozyd i cytarabina) w nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Ustalone i potwierdzone rozpoznanie AML według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia, z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL) (z białaczką promielocytową – receptor alfa kwasu retinowego [PML-RARA])

• Pacjenci z R/R AML, zdefiniowanymi jako:

  • Nawrót: >= 5% blastów w szpiku kostnym według morfologii, ponowne pojawienie się blastów we krwi obwodowej lub rozwój białaczki pozaszpikowej po uzyskaniu wcześniejszej CR lub CRi. Kwalifikuje się pierwszy lub drugi nawrót. Pierwszy nawrót jest ograniczony do uczestników z CR 1 trwającym krócej niż 9-12 miesięcy
  • Oporny: brak CR lub CRi po jednym lub kilku cyklach indukcji. Cykle indukcyjne obejmują schematy mające na celu osiągnięcie remisji i mogą obejmować schematy o wysokiej i/lub niskiej intensywności
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania M3814 w skojarzeniu z mitoksantronem, etopozydem i cytarabiną u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (lub Karnofsky >= 60%)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 górna granica normy (GGN) obowiązującej w danej placówce (w przypadku pacjentów z hemolizą, zespołem Gilberta lub naciekiem wątroby z białaczką bilirubina w surowicy =<3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy (dla pacjentów z naciekiem wątroby w przebiegu białaczki, AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5 x GGN instytucji)
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 przy użyciu formuły współpracy epidemiologicznej przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI).
• Pacjenci muszą być medycznie kwalifikowani do otrzymania MEC, w tym akceptowalna przed badaniem czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory >= 45%) i ekspozycja na antracykliny w ciągu całego życia (=< 360 mg/m^2 ekwiwalentu daunorubicyny)
• Pacjenci mogli mieć wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, ale nie powinni mieć dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi ani wymagać ogólnoustrojowej supresji immunologicznej
• Pacjenci muszą być chętni do poddania się próbkom krwi i szpiku kostnego do wszelkich obowiązkowych analiz farmakodynamicznych i farmakodynamicznych oraz eksploracyjnych biomarkerów
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku, a wszystkie pacjentki muszą wyrażać wolę stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i 3 miesiące po zakończeniu badania
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) będą kwalifikować się do tego badania, jeśli stosują skuteczne schematy leczenia przeciwretrowirusowego z wykorzystaniem środków niewchodzących w interakcje z CYP, mają niewykrywalne miano wirusa, mają liczbę CD4 > 350 komórek/mm^3, i nie mają historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne. Jeśli istnieją dowody na przewlekłą infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Jeśli w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), pacjent musi być leczony i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• Wszystkie niehematologiczne zdarzenia niepożądane (AE) wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii, z wyjątkiem łysienia, muszą ustąpić do stopnia CTCAE wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< 1 przed rozpoczęciem leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni MEC
• Pacjenci nie mogą mieć udokumentowanego aktywnego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych lub komercyjnych środków ani terapii podawanych z zamiarem leczenia białaczki w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego podania badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika i/lub leukafereza stosowana do kontrolowania liczby białych krwinek

• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych leków lub suplementów ziołowych, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami izoenzymów CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19 cytochromu P450 podczas leczenia M3814. Jednoczesne stosowanie substratów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym jest również wykluczone podczas leczenia M3814. Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie, aby ustalić, czy można zastosować leki alternatywne. Następujące kategorie leków i suplementów ziołowych należy odstawić przynajmniej na określony czas przed podaniem pierwszej dawki M3814:

  • Silne induktory CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19: >= 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki M3814
  • Silne inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19: >= 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki M3814
  • Substraty CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym: >= 1 dzień przed podaniem pierwszej dawki M3814
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej (PPI). Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie w celu ustalenia, czy można odstawić takie leki. Należy je odstawić >= 5 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki M3814. Pacjenci nie muszą odstawiać węglanu wapnia ani blokerów H2
• Pacjenci otrzymujący sorywudynę lub jakiekolwiek podobne chemicznie analogi (takie jak brywudyna) są wykluczeni
• Pacjenci, którzy wymagają doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w tym kumadyny i warfaryny) lub którzy otrzymali takie leki w ciągu 5 dni od pierwszej dawki M3814. Heparyny drobnocząsteczkowe i wysokocząsteczkowe są dozwolone pod warunkiem utrzymania liczby płytek krwi powyżej 30 000/mm^3
• Pacjenci z trwającym czynnym zakażeniem lub którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od podania szczepionki M3814

• Pacjenci nie mogą mieć znanej istotnej choroby sercowo-płucnej zdefiniowanej jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA];
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci, u których wystąpiła choroba niedokrwienna serca, taka jak ostry zespół wieńcowy (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, u których nie występują objawy sercowe lub u których wcześniej wystąpił MI bez uniesienia odcinka ST (NSTEM) z powodu konieczności niedopasowanie dostaw (NSTEM typ II) może się zarejestrować
• Pacjenci nie powinni cierpieć na ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które w opinii badacza mogłyby wpłynąć na ich udział w badaniu
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci nie powinni być w ciąży ani karmić piersią
• Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund (ms) (stopień 1. według CTCAE) przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fredericii
• Historia dodatkowych czynników ryzyka TdP (np. Niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT)
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/skorygowany odstęp QT (QTc).
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie M3814
• Pacjenci będą musieli unikać spożywania grejpfrutów, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskiej, marmolady z pomarańczy sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem M3814 i przez cały czas leczenia M3814