Az M3814 rákellenes gyógyszer hozzáadásának tesztelése a szokásos kezeléshez (mitoxantron, etopozid és citarabin) kiújult vagy refrakter akut mieloid leukémia esetén

Bevételi kritériumok:

• Az AML megállapított és megerősített diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL) (promylocyta leukémiával - retinsav receptor alfa [PML-RARA])

• A következőképpen definiált R/R AML-ben szenvedő betegek:

  • Relapszus: >= 5% csontvelői blasztok morfológiája szerint, perifériás vér blasztok újbóli megjelenése vagy extramedulláris leukémia kialakulása korábbi CR vagy CRi elérése után. Az első vagy a második relapszus jogosult. Az első relapszus azokra a résztvevőkre korlátozódik, akiknél a CR 1 időtartama 9-12 hónapnál rövidebb
  • Tűzálló: nincs CR vagy CRi egy vagy több indukciós ciklus után. Az indukciós ciklusok magukban foglalják a remisszió elérését célzó sémákat, és tartalmazhatnak nagy intenzitású és/vagy alacsony intenzitású kezeléseket is.
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az M3814 mitoxantronnal, etopoziddal és citarabinnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (vagy Karnofsky >= 60%)
• A szérum bilirubin = < 1,5 a normál intézményi felső határa (ULN) (hemolysisben, Gilbert-szindrómában vagy leukémiával járó májinfiltrációban szenvedő betegeknél a szérum bilirubin = < 3-szorosa az intézményi felső határértéknek)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3x intézményi ULN (Leukémiás májinfiltrációban szenvedő betegeknél AST[SGOT]/ ALT[SGPT] =< 5x intézményi ULN)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) képlet alapján
• A betegeknek orvosilag alkalmasnak kell lenniük MEC-re, beleértve az elfogadható szívműködést a vizsgálat előtt (a bal kamra ejekciós frakciója >= 45%) és az élethosszig tartó antraciklin expozíciót (=< 360 mg/m^2 daunorubicin-ekvivalens)
• Előfordulhat, hogy a betegek előzetesen allogén hematopoietikus sejttranszplantáción estek át legalább 3 hónappal a felvétel előtt, de nem lehet aktív graft versus host betegségre utaló jel, és nem szükséges szisztémás immunszuppresszió
• A betegeknek hajlandóaknak kell lenniük a vér- és csontvelő-mintavétel benyújtására bármely kötelező PK- és farmakodinamikai elemzéshez és feltáró biomarkerekhez.
• A fogamzóképes nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 72 órával, és minden betegnek hajlandónak kell lennie hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazására a kezelés ideje alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapon belül.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha hatékony antiretrovirális kezelésben részesülnek, amelyben nem CYP-kölcsönhatásba lépő szereket alkalmaznak, vírusterhelésük kimutathatatlan, CD4-számuk > 350 sejt/mm^3, és a kórelőzményükben nem fordult elő szerzett immunhiány-szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés. Ha bizonyíték van a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt. Ha a kórelőzményében szerepel hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, a beteget kezelni kell, és kimutathatatlan HCV vírusterheléssel kell rendelkeznie.
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• Az alopecia kivételével a korábbi kemoterápia, műtét vagy sugárterápia minden nem hematológiai nemkívánatos eseményének (AE) a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) besorolása szerint meg kell szűnnie a terápia megkezdése előtt = < 1

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem részesültek korábban MEC-kezelésben
• A betegeknek nem lehet dokumentáltan aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettsége a leukémia miatt. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események (AE) értékelését.
• A betegek a vizsgálati gyógyszer első kézhezvételétől számított 14 napon vagy 5 eliminációs felezési időn belül (amelyik rövidebb) nem részesülhetnek más vizsgálati vagy kereskedelmi szerben vagy terápiában, amelyet leukémiájuk kezelésére alkalmaztak, kivéve a hidroxi-karbamidot és/vagy a fehérvérsejtszám szabályozására használt leukaferézis

• Azok a betegek, akik az M3814-kezelés alatt nem hagyhatják abba az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket, amelyek erősen gátolják vagy erősen indukálják a citokróm P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 és CYP2C19 izoenzimeket. A szűk terápiás indexű CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4/5 szubsztrátok egyidejű alkalmazása szintén kizárt az M3814-kezelés során. A betegek konzultálhatnak a vizsgálatot végző orvossal, hogy eldöntsék, használhatók-e alternatív gyógyszerek. A következő kategóriájú gyógyszereket és gyógynövény-kiegészítőket fel kell függeszteni legalább az M3814 első adagja előtt meghatározott ideig:

  • A CYP3A4/5, CYP2C9 és CYP2C19 erős induktorai: >= 3 hét vagy 5 eliminációs felezési idő (amelyik rövidebb) az M3814 első adagja előtt
  • A CYP3A4/5, CYP2C9 és CYP2C19 erős inhibitorai: >= 1 hét vagy 5 eliminációs felezési idő (amelyik rövidebb) az M3814 első adagja előtt
  • A CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4/5 szubsztrátumai szűk terápiás indexszel: >= 1 nappal az M3814 első adagja előtt
• Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni az egyidejűleg adott protonpumpa-gátlók (PPI) szedését. A betegek konzultálhatnak a vizsgálatot végző orvossal annak eldöntése érdekében, hogy az ilyen gyógyszerek abbahagyhatók-e. Ezeket >= 5 nappal vagy 5 eliminációs felezési idővel (amelyik rövidebb) fel kell függeszteni az M3814 első adagja előtt. A betegeknek nem kell abbahagyniuk a kalcium-karbonát vagy a H2-blokkolók szedését
• A szorivudint vagy bármely kémiailag rokon analógot (például brivudint) kapó betegeket kizárják
• Olyan betegek, akiknek terápiás célból orális vagy parenterális antikoagulánsokra vagy trombolitikus szerekre van szükségük (beleértve a kumadint és a warfarint), vagy akik ilyen szereket kaptak az M3814 első adagját követő 5 napon belül. Alacsony és nagy molekulatömegű heparinok megengedettek, feltéve, hogy a vérlemezkék értéke 30 000/mm^3 felett van
• Folyamatos aktív fertőzésben szenvedő betegek, vagy akik élő attenuált vakcinát kaptak az M3814 beadását követő 30 napon belül

• A betegek nem rendelkezhetnek olyan jelentős szív- és tüdőbetegségben, amely a következőképpen definiált:

  • Instabil angina;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály);
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül. Olyan betegek, akiknél több mint 6 hónappal a szűrés előtt ischaemiás szívbetegség, például akut koszorúér-szindróma (ACS), MI és/vagy revascularisatio volt, és akiknél nem jelentkeznek szívtünetek, vagy akiknek előzetesen nem ST-elevációval járó MI-ben (NSTEM) szenvedtek igény miatt. ellátási eltérés (NSTEM Type II) jelentkezhet
• A betegeknek nem lehetnek súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotai vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételüket.
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A betegek nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak
• A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (pl. a QTc intervallum > 480 milliszekundum (ms) ismételt kimutatása (CTCAE 1. fokozat) Fredericia QT korrekciós képletével
• A TdP további kockázati tényezőinek kórtörténetében (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-szindróma családi anamnézisében)
• A QT/korrigált QT (QTc) intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása
• Emésztőrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják az M3814 felszívódását
• A betegeknek kerülniük kell a grapefruit, a grapefruitlé, a sevillai narancs, a sevillai narancslekvár vagy más grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó termékek fogyasztását az M3814 első beadása előtt 7 napon belül és az M3814 kezelés teljes időtartama alatt.