Intratumorální injekce viru dengue-1 #45AZ5 (PV-001-DV) u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Biopsie potvrdila pacienty s neresekovatelným americkým společným výborem pro melanom III. nebo IV. stadia rakoviny, kteří mají měřitelné onemocnění. Je vyžadováno měřitelné onemocnění a je definováno jako nádor, který lze měřit v jednom rozměru podél nejdelšího průměru
2. Pacienti musí mít nádory, které nereagují na předchozí terapii s progresivním smrtí-1/progresivním smrtícím ligandem-1 (PD-1 / PD-L1), antagonistou samotným nebo v kombinaci s anti-cytotoxickým T lymfocytovým antigenem-4 (CTLA -4). Pokud je pacient pozitivní na mutaci BRAF, musí mít kromě inhibitoru PD-1 / PD-L1 samotného nebo v kombinaci s CTLA-4 pro metastatický melanom progresi alespoň jednoho inhibitoru BRAF
3. Pacienti musí progredovat poté, co dokončili jednu standardní léčbu metastatického melanomu
4. Nádorové vzorky musí být k dispozici pro nádorové lyzáty a imunologické studie.
5. Nádory musí být k dispozici pro intratumorální injekci viru dengue. To zahrnuje kožní a podkožní léze s ultrazvukem řízenou injekcí.
6. Status výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology ≤ 2 (odpovídá stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥ 70).
7. Pacienti musí být starší 18 let a musí být schopni dát informovaný souhlas.
8. Adekvátní počet bílých krvinek (WBC) v kostní dřeni na ≥ 1 500/mikrolitr (ul); počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3; absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/mm3
9. Pacienti musí mít adekvátní renální funkce podle sérového kreatininu ≤ 2,0 miligramů/dekalitr (mg/dl).
10. Adekvátní jaterní funkce bilirubinu ≤ 2,5 mg/dl; Sérová glutamová oxaloacetáttransamináza/sérová glutamová pyruváttransamináza (SGOT/SGPT < 3× horní hranice normálu (ULN).
11. Pacienti musí mít požadované vymývací období z předchozí terapie:
12. Lokální terapie: 2 týdny.
13. Chemoterapie a radioterapie: 4 týdny.
14. Další zkoumaná terapie: 4 týdny
15. Pacienti s reprodukčním potenciálem a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinné (>95% spolehlivost) formy antikoncepce během studie a po dobu 4 týdnů po posledním studovaném léku. Pacientky, které otěhotní v průběhu studie, budou ze studie vyřazeny.
16. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test z moči.
17. Pacienti by měli mít očekávanou délku života > 4 měsíce.
18. Pacient by měl být schopen dodržet léčebný plán a měl by mít schopnost porozumět a ochotu podepsat dokument informovaného souhlasu.
19. Do této studie mohou být vybráni pacienti se zvládnutelnými metastázami centrálního nervového systému. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud metastázy do CNS neměly žádnou progresi po dobu alespoň 4 týdnů (jak je definováno zobrazováním magnetickou rezonancí/počítačovou tomografií (MRI/CT).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s pozitivní protilátkou (Ab) k jakémukoli sérotypu viru dengue pomocí tetravalentního testu ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay).
2. Pacienti s předchozím očkováním nebo pozitivní Ab detekovaná testem ELISA na: West Nile, St. Louis encefalitida nebo žlutá zimnice
3. Preexistující autoimunitní onemocnění nebo onemocnění zprostředkované protilátkami včetně systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, Sjogrenova syndromu, autoimunitní trombocytopenie, ale s vyloučením kontrolovaného onemocnění štítné žlázy, nebo přítomnost autoprotilátek bez klinického autoimunitního onemocnění.
4. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakékoli aktivní imunosupresivní systémové infekce nebo suprese imunitního systému, včetně syndromu získané imunodeficience (AIDS) nebo HIV pozitivity a známých infekcí hepatitidy C nebo B (HCV nebo HBC), jak bylo hodnoceno sérologicky .
5. Pacienti na imunosupresivní léčbě. Je povoleno současné užívání steroidů v množství nejvýše ekvivalentním 10 mg prednisonu.
6. Jakékoli další otevřené rány.
7. Předchozí transplantace orgánů.
8. Pacienti s klinicky významnými dermatologickými poruchami podle posouzení klinického zkoušejícího (např. ekzém nebo psoriáza), jakékoli kožní léze nebo vředy, jakákoliv anamnéza atopické dermatitidy nebo jakákoliv anamnéza Darierovy choroby (Keratosis Follicularis).
9. Pacienti s počtem bílých krvinek <1 500/ul; počet krevních destiček <100 000/mm3; absolutní počet neutrofilů (ANC) 1 500/mm3 (stupeň 2)
10. Pacienti s nedostatečnou funkcí ledvin podle sérového kreatininu > 1,5 x ULN (stupeň 2)
11. Pacienti s nedostatečnou funkcí jater podle SGPT/SGOT > 3x ULN a bilirubinem > 2,5 mg/dl (2. stupeň)
12. Pacienti s aktivní infekcí nebo s horečkou >101 °F (38,5 °C) během 3 dnů před první plánovanou léčbou.
13. Souběžná účast v jiných klinických studiích souvisejících s léčbou. Studie bez léčby (např. pozorování nebo studie analýzy nádorových buněk).
14. Předchozí malignita (aktivní do 3 let od screeningu) s výjimkou bazocelulárního nebo kompletně excidovaného neinvazivního spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ spinocelulárního karcinomu děložního čípku.
15. Významné kardiovaskulární onemocnění (tj. městnavé srdeční selhání třídy 3 New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu během posledních 6 měsíců; nestabilní angina pectoris; koronární angioplastika během posledních 6 měsíců; nekontrolované síňové nebo ventrikulární srdeční arytmie).
16. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Pacienti, kterým byly odebrány látky Checkpoint Blockade: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab pro autoimunitní toxicitu stupně 3 nebo vyšší.
18. Pacienti, kteří jsou pozitivní na mutaci B-RafV600 a reagují na cílenou léčbu.
19. Jakákoli jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, o které se zkoušející domnívá, že by mohla narušit jeho/její účast ve studii nebo narušit interpretaci výsledků.
20. Pacienti s endokrinopatií vyšší než III. stupně.
21. Pacienti, kteří ve své předchozí anamnéze podstoupili splenektomii, budou z této studie vyloučeni. Důkazy o splenektomii budou z historie nebo záznamů.
22. Předchozí historie nebo sérologické známky jiných flavivirových infekcí (žlutá zimnice, encefalitida St. Louis, virus západonilské horečky)
23. Předchozí anamnéza očkování proti flavivirům
24. Pacienti, kteří aktivně užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID včetně aspirinu