Injection intratumorale du virus de la dengue-1 #45AZ5 (PV-001-DV) chez des patients atteints de mélanome

Critère d'intégration:

1. Patients confirmés par biopsie atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV de l'American Joint Committee on Cancer qui ont une maladie mesurable. Une maladie mesurable est requise et est définie comme la tumeur peut être mesurée dans une dimension le long du diamètre le plus long
2. Les patients doivent avoir des tumeurs qui ne répondent pas après avoir terminé un traitement antérieur avec un Progressive Death-1/Progressive Death Ligand-1 (PD-1 / PD-L1), antagoniste seul ou en association avec un anti-Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA -4). Si le patient est positif pour la mutation BRAF, le patient doit avoir progressé sur au moins un inhibiteur de BRAF en plus d'un inhibiteur de PD-1 / PD-L1 seul ou en association avec CTLA-4 pour le mélanome métastatique
3. Les patients doivent progresser après avoir terminé un traitement standard de soins pour le mélanome métastatique
4. Des échantillons de tumeur doivent être disponibles pour les lysats tumoraux et les études immunologiques.
5. Les tumeurs doivent être disponibles pour l'injection intratumorale du virus de la dengue. Cela inclut les lésions cutanées et sous-cutanées avec injection guidée par ultrasons.
6. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est ≤ 2 (correspond à un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70).
7. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus et capables de donner un consentement éclairé.
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse du nombre de globules blancs (WBC) à ≥ 1 500/microlitre (uL) ; numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3
9. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate avec une créatinine sérique ≤ 2,0 milligrammes/décalitre (mg/dL).
10. Fonction hépatique adéquate de bilirubine ≤ 2,5 mg/dL ; Oxaloacétate glutamique transaminase sérique/pyruvate glutamique transaminase sérique (SGOT/SGPT < 3 × limite supérieure de la normale (LSN).
11. Les patients doivent avoir les périodes de sevrage requises après un traitement antérieur :
12. Thérapie topique : 2 semaines.
13. Chimiothérapie et radiothérapie : 4 semaines.
14. Autre thérapie expérimentale : 4 semaines
15. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace (> 95 % de fiabilité) pendant l'étude et pendant les 4 semaines suivant le dernier médicament à l'étude. Les patientes qui tombent enceintes au cours de l'étude seront retirées de l'essai.
16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif.
17. Les patients doivent avoir une espérance de vie > 4 mois.
18. Le patient doit être en mesure de se conformer au calendrier de traitement et avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer le document de consentement éclairé.
19. Les patients présentant des métastases gérables du système nerveux central peuvent être sélectionnés pour cet essai. Les patients atteints de métastases du système nerveux central (SNC) sont éligibles si les métastases du SNC n'ont pas progressé pendant au moins 4 semaines (telles que définies par l'imagerie par résonance magnétique/tomographie informatisée (IRM/TDM).

Critère d'exclusion:

1. Patients avec des anticorps (Ac) positifs contre n'importe quel sérotype du virus de la dengue par dosage immuno-enzymatique tétravalent (ELISA).
2. Patients ayant des vaccinations antérieures ou Ac positifs détectés par ELISA pour : le Nil occidental, l'encéphalite de Saint-Louis ou la fièvre jaune
3. Maladie préexistante auto-immune ou médiée par des anticorps, y compris le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, le syndrome de Sjögren, la thrombocytopénie auto-immune, mais à l'exclusion d'une maladie thyroïdienne contrôlée ou la présence d'auto-anticorps sans maladie auto-immune clinique.
4. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de toute infection systémique immunosuppressive active ou d'un système immunitaire affaibli, y compris le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou la séropositivité au VIH et les infections connues à l'hépatite C ou B (VHC ou HBC), évaluées par sérologie .
5. Patients sous traitement immunosuppresseur. L'utilisation simultanée de stéroïdes ne dépassant pas l'équivalent de 10 mg de prednisone est autorisée.
6. Toute autre plaie ouverte.
7. Transplantation d'organe antérieure.
8. Patients présentant des troubles dermatologiques cliniquement significatifs, à en juger par l'investigateur clinique (par exemple, eczéma ou psoriasis), des lésions cutanées ou des ulcères, des antécédents de dermatite atopique ou des antécédents de maladie de Darier (kératose folliculaire).
9. Patients avec un nombre de globules blancs < 1 500/uL ; nombre de plaquettes < 100 000/mm3 ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1 500/mm3 (grade 2)
10. Patients présentant une fonction rénale inadéquate avec une créatinine sérique > 1,5 x LSN (Grade 2)
11. Patients avec une fonction hépatique inadéquate par SGPT/SGOT > 3x LSN, et bilirubine > 2,5 mg/dl (Grade 2)
12. Patients présentant une infection active ou une fièvre > 38,5 °C (101 °F) dans les 3 jours précédant le premier traitement prévu.
13. Participation simultanée à d'autres études cliniques liées au traitement. Études sans traitement (par ex. études d'observation ou d'analyse de cellules tumorales) sont autorisées.
14. Malignité antérieure (active dans les 3 ans suivant le dépistage) sauf carcinome épidermoïde basocellulaire ou épidermoïde non invasif complètement excisé de la peau, ou carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus.
15. Maladie cardiovasculaire grave (c.-à-d. insuffisance cardiaque congestive de classe 3 de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ; angor instable ; angioplastie coronarienne au cours des 6 derniers mois ; arythmies cardiaques auriculaires ou ventriculaires non contrôlées).
16. Patientes enceintes ou allaitantes.
17. Patients retirés des agents Checkpoint Blockade : Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, pour une toxicité auto-immune de grade 3 ou plus.
18. Patients positifs pour la mutation B-RafV600 et répondant au traitement ciblé.
19. Tout autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, jugé par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec sa participation à l'étude, ou d'interférer avec l'interprétation des résultats.
20. Patients atteints d'endocrinopathie supérieure au grade III.
21. Les patients qui ont subi une splénectomie dans leurs antécédents médicaux seront exclus de cet essai. La preuve d'une splénectomie proviendra de l'histoire ou des dossiers.
22. Antécédents ou preuves sérologiques d'autres infections à flavivirus (fièvre jaune, encéphalite de Saint-Louis, virus du Nil occidental)
23. Antécédents d'avoir reçu un vaccin contre le flavivirus
24. Les patients qui prennent activement des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris l'aspirine