Intratumorale Injektion von Dengue-Virus-1 #45AZ5 (PV-001-DV) bei Patienten mit Melanom

Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie bestätigte Patienten mit nicht resezierbarem American Joint Committee on Cancer Stadium III oder IV Melanom, die eine messbare Erkrankung haben. Eine messbare Erkrankung ist erforderlich und wird als Tumor definiert, der in einer Dimension entlang des längsten Durchmessers gemessen werden kann
2. Die Patienten müssen Tumore haben, die nicht ansprechen, nachdem sie eine vorherige Therapie mit einem Progressive Death-1/Progressive Death Ligand-1 (PD-1 / PD-L1), Antagonisten allein oder in Kombination mit antizytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA -4). Wenn der Patient positiv für eine BRAF-Mutation ist, muss der Patient zusätzlich zu einem PD-1/PD-L1-Inhibitor allein oder in Kombination mit CTLA-4 für metastasierendes Melanom mindestens einen BRAF-Inhibitor erhalten haben
3. Die Patienten müssen Fortschritte machen, nachdem sie eine Standardbehandlungstherapie für metastasierendes Melanom abgeschlossen haben
4. Für Tumorlysate und immunologische Untersuchungen müssen Tumorproben zur Verfügung stehen.
5. Tumore müssen für die intratumorale Injektion des Dengue-Virus verfügbar sein. Dazu gehören kutane und subkutane Läsionen mit ultraschallgeführter Injektion.
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von ≤ 2 (entspricht einem Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥ 70).
7. Die Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
8. Angemessene Knochenmarkfunktion der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) bis ≥ 1.500/Mikroliter (uL); Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3; absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm3
9. Die Patienten müssen eine ausreichende Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin von ≤ 2,0 Milligramm/Dekaliter (mg/dl) haben.
10. Angemessene Leberfunktion von Bilirubin ≤ 2,5 mg/dL; Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGOT/SGPT < 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
11. Die Patienten müssen die erforderlichen Auswaschzeiten von der vorherigen Therapie haben:
12. Topische Therapie: 2 Wochen.
13. Chemotherapie und Strahlentherapie: 4 Wochen.
14. Andere Prüftherapie: 4 Wochen
15. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Wochen nach der letzten Studienmedikation eine wirksame Form der Empfängnisverhütung (> 95 % Zuverlässigkeit) anzuwenden. Patientinnen, die im Verlauf der Studie schwanger werden, werden von der Studie ausgeschlossen.
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
17. Die Patienten sollten eine Lebenserwartung von > 4 Monaten haben.
18. Der Patient sollte in der Lage sein, den Behandlungsplan einzuhalten und die Fähigkeit haben, die Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
19. Patienten mit beherrschbaren Metastasen des Zentralnervensystems können für diese Studie ausgewählt werden. Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, wenn die ZNS-Metastasen seit mindestens 4 Wochen nicht fortschreiten (wie durch Magnetresonanztomographie/Computertomographie (MRT/CT) definiert).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit positivem Antikörper (Ab) gegen einen beliebigen Dengue-Virus-Serotyp durch tetravalenten Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA).
2. Patienten mit vorherigen Impfungen oder positivem Ak, nachgewiesen durch ELISA gegen: West-Nil-, St.-Louis-Enzephalitis oder Gelbfieber
3. Vorbestehende Autoimmun- oder Antikörper-vermittelte Erkrankung, einschließlich systemischem Lupus erythematös, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Sjögren-Syndrom, autoimmuner Thrombozytopenie, aber ausgenommen kontrollierte Schilddrüsenerkrankung, oder das Vorhandensein von Autoantikörpern ohne klinische Autoimmunerkrankung.
4. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer aktiven immunsuppressiven systemischen Infektion oder eines unterdrückten Immunsystems, einschließlich erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) oder HIV-Positivität und bekannter Hepatitis-Infektionen C oder B (HCV oder HBC), wie durch Serologie beurteilt .
5. Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Die gleichzeitige Anwendung von Steroiden von nicht mehr als einem Äquivalent von 10 mg Prednison ist erlaubt.
6. Alle anderen offenen Wunden.
7. Vorherige Organtransplantation.
8. Patienten mit klinisch signifikanten dermatologischen Erkrankungen, wie vom klinischen Prüfarzt beurteilt (z. B. Ekzem oder Psoriasis), jeglichen Hautläsionen oder -geschwüren, jeglicher Vorgeschichte von atopischer Dermatitis oder jeglicher Vorgeschichte von Morbus Darier (Keratosis follicularis).
9. Patienten mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen < 1.500/μl; Thrombozytenzahl < 100.000/mm3; absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1.500/mm3 (Grad 2)
10. Patienten mit unzureichender Nierenfunktion durch Serumkreatinin von >1,5 x ULN (Grad 2)
11. Patienten mit unzureichender Leberfunktion durch SGPT/SGOT > 3x ULN und Bilirubin > 2,5 mg/dl (Grad 2)
12. Patienten mit aktiver Infektion oder Fieber > 38,5 °C (101 °F) innerhalb von 3 Tagen vor der ersten planmäßigen Behandlung.
13. Gleichzeitige Teilnahme an anderen behandlungsbezogenen klinischen Studien. Studien ohne Behandlung (z. Beobachtungs- oder Tumorzellanalysestudien) sind erlaubt.
14. Frühere Malignität (aktiv innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening) mit Ausnahme von Basalzell- oder vollständig exzidiertem nicht-invasivem Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses.
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (d. h. kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; instabile Angina pectoris; koronare Angioplastie innerhalb der letzten 6 Monate; unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen).
16. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
17. Patienten, die Checkpoint-Blockade-Mittel abgesetzt haben: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, wegen Autoimmuntoxizität Grad 3 oder höher.
18. Patienten, die positiv für eine B-RafV600-Mutation sind und auf eine zielgerichtete Therapie ansprechen.
19. Jede andere Krankengeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich seine/ihre Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
20. Patienten mit Endokrinopathie größer als Grad III.
21. Patienten, die sich in ihrer Vorgeschichte einer Splenektomie unterzogen haben, werden von dieser Studie ausgeschlossen. Hinweise auf eine Splenektomie stammen aus der Anamnese oder den Aufzeichnungen.
22. Vorgeschichte oder serologischer Nachweis anderer Flavivirus-Infektionen (Gelbfieber, St.-Louis-Enzephalitis, West-Nil-Virus)
23. Frühere Vorgeschichte, einen Flavivirus-Impfstoff erhalten zu haben
24. Patienten, die aktiv nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs einschließlich Aspirin) einnehmen