Intratumoral injeksjon av denguevirus-1 #45AZ5 (PV-001-DV) hos pasienter med melanom

Inklusjonskriterier:

1. Biopsi bekreftet pasienter med ikke-opererbar American Joint Committee on Cancer Stage III eller IV melanom som har målbar sykdom. Målbar sykdom er nødvendig, og er definert som svulst kan måles i én dimensjon langs den lengste diameteren
2. Pasienter må ha svulster som ikke reagerer etter å ha fullført tidligere behandling med en progressiv død-1/progressiv dødsligand-1 (PD-1 / PD-L1), antagonist alene eller i kombinasjon med anti-cytotoksisk T-lymfocyttantigen-4 (CTLA) -4). Hvis pasienten er positiv for BRAF-mutasjon, må pasienten ha progrediert med minst én BRAF-hemmer i tillegg til en PD-1 / PD-L1-hemmer alene eller i kombinasjon med CTLA-4 for metastatisk melanom
3. Pasienter må utvikle seg etter å ha fullført én standardbehandling for metastatisk melanom
4. Tumorprøver må være tilgjengelige for tumorlysater og immunologiske studier.
5. Tumorer må være tilgjengelige for intratumoral injeksjon av denguevirus. Dette inkluderer kutane og subkutane lesjoner med ultralydveiledet injeksjon.
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på ≤ 2 (tilsvarer en Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70).
7. Pasienter må være 18 år eller eldre og kunne gi informert samtykke.
8. Adekvat benmargsfunksjon av hvite blodlegemer (WBC) teller til ≥ 1500/mikroliter (uL); antall blodplater ≥ 100 000/mm3; absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm3
9. Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon med serumkreatinin på ≤ 2,0 milligram/dekaliter (mg/dL).
10. Tilstrekkelig leverfunksjon av bilirubin ≤ 2,5 mg/dL; Serumglutaminoksaloacetattransaminase/serumglutaminpyruvattransaminase (SGOT/SGPT < 3× øvre normalgrense (ULN).
11. Pasienter må ha de nødvendige utvaskingsperiodene fra tidligere behandling:
12. Lokalbehandling: 2 uker.
13. Kjemoterapi og strålebehandling: 4 uker.
14. Annen utredningsbehandling: 4 uker
15. Pasienter med reproduktivt potensial og deres partnere må samtykke i å bruke en effektiv (>95 % pålitelighet) form for prevensjon under studien og i 4 uker etter siste studielegemiddel. Pasienter som blir gravide i løpet av studien vil bli trukket fra studien.
16. Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ uringraviditetstest.
17. Pasienter bør ha en forventet levetid på > 4 måneder.
18. Pasienten skal være i stand til å overholde behandlingsplanen og ha evnen til å forstå og vilje til å signere det informerte samtykkedokumentet.
19. Pasienter med håndterbare metastaser i sentralnervesystemet kan velges til denne studien. Pasienter med metastase i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis CNS-metastasene ikke har hatt noen progresjon på minst 4 uker (som definert av magnetisk resonanstomografi/datatomografi (MRI/CT).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med positivt antistoff (Ab) mot en hvilken som helst denguevirusserotype ved tetravalent Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA).
2. Pasienter med tidligere vaksinasjoner eller positiv Ab påvist ved ELISA mot: West Nile, St. Louis Encefalitt eller gul feber
3. Eksisterende autoimmun eller antistoffmediert sykdom inkludert systemisk lupus erytematøs, revmatoid artritt, multippel sklerose, Sjogrens syndrom, autoimmun trombocytopeni, men ekskludert kontrollert skjoldbruskkjertelsykdom, eller tilstedeværelsen av autoantistoffer uten klinisk autoimmun sykdom.
4. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller enhver aktiv immunsuppressiv systemisk infeksjon eller et undertrykt immunsystem, inkludert ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller HIV-positivitet og kjente hepatittinfeksjoner C eller B (HCV eller HBC), som vurdert av serologi .
5. Pasienter på immunsuppressiv terapi. Samtidig steroidbruk av ikke mer enn tilsvarende 10 mg prednison er tillatt.
6. Eventuelle andre åpne sår.
7. Tidligere organtransplantasjon.
8. Pasienter med klinisk signifikante dermatologiske lidelser, som bedømt av den kliniske etterforskeren (f.eks. eksem eller psoriasis), eventuelle hudlesjoner eller sår, enhver historie med atopisk dermatitt eller noen historie med Dariers sykdom (Keratosis Follicularis).
9. Pasienter med antall hvite blodlegemer <1500/uL; blodplateantall <100 000/mm3; absolutt nøytrofiltall (ANC) 1500/mm3 (grad 2)
10. Pasienter med utilstrekkelig nyrefunksjon ved serumkreatinin på >1,5 x ULN (grad 2)
11. Pasienter med utilstrekkelig leverfunksjon ved SGPT/SGOT > 3x ULN, og bilirubin >2,5 mg/dl (grad 2)
12. Pasienter med aktiv infeksjon eller med feber >101°F (38,5°C) innen 3 dager før den første planlagte behandlingen.
13. Samtidig deltakelse i andre behandlingsrelaterte kliniske studier. Ikke-behandlingsstudier (f.eks. observasjon eller tumorcelleanalysestudier) er tillatt.
14. Tidligere malignitet (aktiv innen 3 år etter screening) unntatt basalcelle eller fullstendig utskåret ikke-invasiv plateepitelkarsinom i huden, eller in situ plateepitelkarsinom i livmorhalsen.
15. Signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. New York Heart Association (NYHA) klasse 3 kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene; ustabil angina; koronar angioplastikk i løpet av de siste 6 månedene; ukontrollerte atrielle eller ventrikulære hjertearytmier).
16. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende.
17. Pasienter tatt av Checkpoint Blockade-midler: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, for grad 3 eller høyere autoimmun toksisitet.
18. Pasienter som er positive for B-RafV600-mutasjon og responderer på målrettet behandling.
19. Enhver annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etterforskeren vurderer å være sannsynlig å forstyrre hans/hennes deltakelse i studien, eller å forstyrre tolkningen av resultatene.
20. Pasienter med endokrinopati større enn grad III.
21. Pasienter som har gjennomgått en splenektomi i sin tidligere sykehistorie vil bli ekskludert fra denne studien. Bevis på en splenektomi vil være fra historie eller poster.
22. Tidligere historie eller serologiske bevis på andre flavivirusinfeksjoner (gul feber, St. Louis-encefalitt, West Nile-virus)
23. Tidligere historie med å ha mottatt en flavivirusvaksine
24. Pasienter som aktivt tar ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs inkludert aspirin