Внутриопухолевая инъекция вируса Денге-1 #45AZ5 (PV-001-DV) у пациентов с меланомой

Критерии включения:

1. Биопсия подтвердила наличие у пациентов с нерезектабельной меланомой Американского объединенного комитета по раку стадии III или IV, у которых заболевание поддается измерению. Требуется измеримое заболевание, которое определяется как опухоль, которая может быть измерена в одном измерении по наибольшему диаметру.
2. Пациенты должны иметь опухоли, которые не реагируют, после завершения предшествующей терапии лигандом прогрессирующей смерти-1/лигандом прогрессирующей смерти-1 (PD-1/PD-L1), антагонистом отдельно или в комбинации с антицитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном-4 (CTLA). -4). Если у пациента обнаружена мутация BRAF, у него должно быть прогрессирование по крайней мере на одном ингибиторе BRAF в дополнение к ингибитору PD-1/PD-L1 отдельно или в комбинации с CTLA-4 для лечения метастатической меланомы.
3. Пациенты должны прогрессировать после завершения одного стандарта лечения метастатической меланомы.
4. Образцы опухоли должны быть доступны для лизатов опухолей и иммунологических исследований.
5. Опухоли должны быть доступны для внутриопухолевой инъекции вируса денге. Это включает кожные и подкожные поражения с инъекцией под ультразвуковым контролем.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2 (соответствует статусу эффективности Карновского (KPS) ≥ 70).
7. Пациенты должны быть старше 18 лет и иметь возможность дать информированное согласие.
8. Адекватная функция костного мозга по количеству лейкоцитов (WBC) до ≥ 1500/мкл (мкл); количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм3
9. У пациентов должна быть адекватная функция почек при уровне креатинина в сыворотке крови ≤ 2,0 мг/дл (мг/дл).
10. Адекватная функция печени билирубина ≤ 2,5 мг/дл; Сывороточная глутаминовая оксалоацетаттрансаминаза/сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGOT/SGPT <3× верхний предел нормы (ВГН).
11. У пациентов должны быть необходимые периоды вымывания после предшествующей терапии:
12. Местная терапия: 2 недели.
13. Химиотерапия и лучевая терапия: 4 недели.
14. Другая экспериментальная терапия: 4 недели
15. Пациенты с репродуктивным потенциалом и их партнеры должны дать согласие на использование эффективной (надежность > 95%) формы контрацепции во время исследования и в течение 4 недель после приема последнего исследуемого препарата. Пациентки, забеременевшие в ходе исследования, будут исключены из исследования.
16. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность.
17. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть > 4 месяцев.
18. Пациент должен быть в состоянии соблюдать график лечения и иметь возможность понимать и быть готовым подписать документ об информированном согласии.
19. Для этого исследования могут быть отобраны пациенты с управляемыми метастазами в ЦНС. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если метастазы в ЦНС не имели прогрессирования в течение как минимум 4 недель (по данным магнитно-резонансной томографии/компьютерной томографии (МРТ/КТ).

Критерий исключения:

1. Пациенты с положительным антителом (Ab) к любому серотипу вируса денге по результатам четырехвалентного иммуноферментного анализа (ELISA).
2. Пациенты с предшествующими вакцинациями или положительными антителами, обнаруженными с помощью ИФА к: Западному Нилу, энцефалиту Сент-Луиса или желтой лихорадке
3. Ранее существовавшие аутоиммунные или опосредованные антителами заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, аутоиммунную тромбоцитопению, но исключая контролируемое заболевание щитовидной железы, или наличие аутоантител без клинического аутоиммунного заболевания.
4. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любой активной иммуносупрессивной системной инфекции или подавленной иммунной системы, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или положительный результат на ВИЧ и известные инфекции гепатита С или В (HCV или HBC), по оценке серологии .
5. Пациенты на иммуносупрессивной терапии. Допускается одновременный прием стероидов не более чем в эквиваленте 10 мг преднизолона.
6. Любые другие открытые раны.
7. Предыдущая трансплантация органов.
8. Пациенты с клинически значимыми дерматологическими заболеваниями, по оценке клинического исследователя (например, экзема или псориаз), любыми кожными поражениями или язвами, любым атопическим дерматитом в анамнезе или любой историей болезни Дарье (фолликулярный кератоз).
9. Пациенты с количеством лейкоцитов <1500/мкл; количество тромбоцитов <100 000/мм3; абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 1500/мм3 (2 степень)
10. Пациенты с неадекватной функцией почек, уровень креатинина в сыворотке >1,5 x ULN (степень 2)
11. Пациенты с неадекватной функцией печени по SGPT/SGOT > 3x ULN и билирубин > 2,5 мг/дл (степень 2)
12. Пациенты с активной инфекцией или лихорадкой >101°F (38,5°C) в течение 3 дней до первого запланированного лечения.
13. Одновременное участие в других клинических исследованиях, связанных с лечением. Нелечебные исследования (например, наблюдение или анализ опухолевых клеток) разрешены.
14. Предыдущее злокачественное новообразование (активное в течение 3 лет после скрининга), за исключением базально-клеточного или полностью иссеченного неинвазивного плоскоклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака шейки матки in situ.
15. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, застойная сердечная недостаточность класса 3 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; коронарная ангиопластика в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые предсердные или желудочковые сердечные аритмии).
16. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
17. Пациенты, от которых отказались от препаратов, блокирующих контрольную точку: ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, по поводу аутоиммунной токсичности 3 степени или выше.
18. Пациенты с положительной реакцией на мутацию B-RafV600, отвечающие на таргетную терапию.
19. Любой другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать его/ее участию в исследовании или интерпретировать результаты.
20. Пациенты с эндокринопатией выше III степени.
21. Пациенты, перенесшие спленэктомию в своей предыдущей истории болезни, будут исключены из этого исследования. Доказательства спленэктомии будут из анамнеза или записей.
22. Наличие в анамнезе или серологических признаков других флавивирусных инфекций (желтая лихорадка, энцефалит Сент-Луиса, вирус Западного Нила)
23. Предыдущая история получения флавивирусной вакцины
24. Пациенты, которые активно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая аспирин).