Injeção intratumoral do vírus da dengue-1 #45AZ5 (PV-001-DV) em pacientes com melanoma

Critério de inclusão:

1. A biópsia confirmou pacientes com melanoma irressecável do American Joint Committee on Cancer Stage III ou IV que têm doença mensurável. A doença mensurável é necessária e é definida como o tumor pode ser medido em uma dimensão ao longo do diâmetro mais longo
2. Os pacientes devem ter tumores que não são responsivos tendo concluído a terapia anterior com um Ligante de Morte Progressiva-1/Morte Progressiva-1 (PD-1 / PD-L1), antagonista sozinho ou em combinação com anti-Linfócito T Citotóxico Antígeno-4 (CTLA -4). Se o paciente for positivo para mutação BRAF, o paciente deve ter progredido em pelo menos um inibidor BRAF além de um inibidor PD-1/PD-L1 sozinho ou em combinação com CTLA-4 para melanoma metastático
3. Os pacientes devem estar progredindo após terem completado uma terapia padrão de tratamento para melanoma metastático
4. As amostras de tumor devem estar disponíveis para lisados ​​de tumor e estudos imunológicos.
5. Os tumores devem estar disponíveis para injeção intratumoral do vírus da dengue. Isso inclui lesões cutâneas e subcutâneas com injeção guiada por ultrassom.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de ≤ 2 (corresponde a um status de desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥ 70).
7. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais e poder dar consentimento informado.
8. Função adequada da medula óssea de contagem de glóbulos brancos (WBC) para ≥ 1.500/microlitro (uL); contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm3
9. Os pacientes devem apresentar função renal adequada pela creatinina sérica ≤ 2,0 miligramas/decalitro (mg/dL).
10. Função hepática adequada de bilirrubina ≤ 2,5 mg/dL; Transaminase de oxaloacetato glutâmico sérico/Transaminase de piruvato glutâmico sérico (SGOT/SGPT < 3× limite superior do normal (LSN).
11. Os pacientes devem ter os períodos de wash out necessários da terapia anterior:
12. Terapia tópica: 2 semanas.
13. Quimioterapia e radioterapia: 4 semanas.
14. Outra terapia experimental: 4 semanas
15. Pacientes com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em usar uma forma eficaz (>95% de confiabilidade) de contracepção durante o estudo e por 4 semanas após o último medicamento do estudo. As pacientes que engravidarem durante o estudo serão retiradas do estudo.
16. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina negativo.
17. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 4 meses.
18. O paciente deve ser capaz de cumprir o cronograma de tratamento e ter a capacidade de entender e a vontade de assinar o documento de consentimento informado.
19. Pacientes com metástases controláveis ​​do sistema nervoso central podem ser selecionados para este estudo. Pacientes com metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) são elegíveis se as metástases do SNC não tiverem progressão por pelo menos 4 semanas (conforme definido por Ressonância Magnética/Tomografia Computadorizada (MRI/CT).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com anticorpo positivo (Ab), para qualquer sorotipo do Vírus da Dengue, por Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA) tetravalente.
2. Pacientes com vacinações anteriores ou Ab positivo detectado por ELISA para: Nilo Ocidental, Encefalite de St. Louis ou Febre Amarela
3. Doença autoimune preexistente ou mediada por anticorpos, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren, trombocitopenia autoimune, mas excluindo doença tireoidiana controlada ou presença de autoanticorpos sem doença autoimune clínica.
4. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer infecção sistêmica imunossupressora ativa ou sistema imunológico suprimido, incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou positividade para HIV e infecções conhecidas por hepatite C ou B (HCV ou HBC), conforme avaliado por sorologia .
5. Pacientes em terapia imunossupressora. O uso concomitante de esteroides não superior a um equivalente a 10 mg de prednisona é permitido.
6. Qualquer outra ferida aberta.
7. Transplante de órgão anterior.
8. Pacientes com distúrbios dermatológicos clinicamente significativos, conforme julgado pelo investigador clínico (por exemplo, eczema ou psoríase), quaisquer lesões cutâneas ou úlceras, qualquer história de dermatite atópica ou qualquer história de doença de Darier (queratose folicular).
9. Pacientes com contagem de glóbulos brancos <1.500/uL; contagem de plaquetas <100.000/mm3; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1.500/mm3 (Grau 2)
10. Pacientes com função renal inadequada por creatinina sérica de >1,5 x LSN (Grau 2)
11. Pacientes com função hepática inadequada por SGPT/SGOT > 3x LSN e bilirrubina >2,5 mg/dl (Grau 2)
12. Pacientes com infecção ativa ou febre > 38,5 °C (101 °F) nos 3 dias anteriores ao primeiro tratamento programado.
13. Participação concomitante em outros estudos clínicos relacionados ao tratamento. Estudos sem tratamento (por exemplo, observação ou estudos de análise de células tumorais) são permitidos.
14. Malignidade anterior (ativa dentro de 3 anos após a triagem), exceto carcinoma basocelular ou carcinoma escamoso não invasivo da pele completamente excisado ou carcinoma escamoso in situ do colo do útero.
15. Doença cardiovascular significativa (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva classe 3 da New York Heart Association (NYHA); infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; angina instável; angioplastia coronariana nos últimos 6 meses; arritmias cardíacas atriais ou ventriculares não controladas).
16. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
17. Pacientes retirados dos agentes de bloqueio do ponto de verificação: ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, para toxicidade autoimune de grau 3 ou maior.
18. Pacientes que são positivos para a mutação B-RafV600 e estão respondendo à terapia direcionada.
19. Qualquer outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, considerado pelo investigador como provável que interfira em sua participação no estudo ou na interpretação dos resultados.
20. Pacientes com endocrinopatia maior que grau III.
21. Os pacientes que foram submetidos a uma esplenectomia em seu histórico médico anterior serão excluídos deste estudo. A evidência de uma esplenectomia será de história ou registros.
22. História prévia ou evidência sorológica de outras infecções por flavivírus (febre amarela, encefalite de St. Louis, vírus do Nilo Ocidental)
23. História prévia de ter recebido uma vacina contra o flavivírus
24. Pacientes que estão tomando ativamente medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo aspirina