Iniezione intratumorale di Dengue Virus-1 #45AZ5 (PV-001-DV) in pazienti con melanoma

Criterio di inclusione:

1. La biopsia ha confermato i pazienti con melanoma in stadio III o IV non resecabile dell'American Joint Committee on Cancer con malattia misurabile. È richiesta una malattia misurabile ed è definita come il tumore può essere misurato in una dimensione lungo il diametro più lungo
2. I pazienti devono avere tumori che non rispondono dopo aver completato una precedente terapia con un Progressive Death-1/Progressive Death Ligand-1 (PD-1 / PD-L1), antagonista da solo o in combinazione con anti-Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA -4). Se il paziente è positivo per la mutazione BRAF, il paziente deve essere progredito con almeno un inibitore BRAF in aggiunta a un inibitore PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione con CTLA-4 per il melanoma metastatico
3. I pazienti devono progredire dopo aver completato una terapia standard per il melanoma metastatico
4. I campioni tumorali devono essere disponibili per i lisati tumorali e gli studi immunologici.
5. I tumori devono essere disponibili per l'iniezione intratumorale del virus della dengue. Ciò include lesioni cutanee e sottocutanee con iniezione ecoguidata.
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di ≤ 2 (corrisponde a un Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥ 70).
7. I pazienti devono avere almeno 18 anni ed essere in grado di dare il consenso informato.
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo della conta dei globuli bianchi (WBC) a ≥ 1.500/microlitro (uL); conta piastrinica ≥ 100.000/mm3; conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mm3
9. I pazienti devono avere una funzione renale adeguata con creatinina sierica ≤ 2,0 milligrammi/decalitro (mg/dL).
10. Adeguata funzionalità epatica della bilirubina ≤ 2,5 mg/dL; Transaminasi sierica di ossalacetato glutammico/transaminasi sierica di piruvato glutammico (SGOT/SGPT < 3 × limite superiore della norma (ULN).
11. I pazienti devono avere i periodi di wash-out richiesti dalla terapia precedente:
12. Terapia topica: 2 settimane.
13. Chemioterapia e radioterapia: 4 settimane.
14. Altra terapia sperimentale: 4 settimane
15. I pazienti con potenziale riproduttivo e i loro partner devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione efficace (> 95% di affidabilità) durante lo studio e per 4 settimane dopo l'ultimo farmaco in studio. Le pazienti che rimangono incinte durante il corso dello studio saranno ritirate dalla sperimentazione.
16. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo.
17. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 4 mesi.
18. Il paziente deve essere in grado di rispettare il programma di trattamento e avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare il documento di consenso informato.
19. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale gestibili possono essere selezionati per questo studio. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sono eleggibili se le metastasi del SNC non hanno avuto progressione per almeno 4 settimane (come definito dalla risonanza magnetica per immagini/tomografia computerizzata (MRI/TC).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con anticorpo (Ab) positivo per qualsiasi sierotipo di virus dengue mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico tetravalente (ELISA).
2. Pazienti con precedenti vaccinazioni o anticorpi positivi rilevati da ELISA per: West Nile, encefalite di St. Louis o febbre gialla
3. Malattia preesistente autoimmune o mediata da anticorpi inclusi lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi multipla, sindrome di Sjogren, trombocitopenia autoimmune, ma esclusa la malattia tiroidea controllata o la presenza di autoanticorpi senza malattia autoimmune clinica.
4. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione sistemica immunosoppressiva attiva o sistema immunitario soppresso, inclusa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o positività all'HIV e infezioni note da epatite C o B (HCV o HBC), valutate mediante sierologia .
5. Pazienti in terapia immunosoppressiva. È consentito l'uso concomitante di steroidi non superiore a un equivalente di 10 mg di prednisone.
6. Qualsiasi altra ferita aperta.
7. Pregresso trapianto di organi.
8. Pazienti con disturbi dermatologici clinicamente significativi, come giudicato dallo sperimentatore clinico (ad esempio, eczema o psoriasi), eventuali lesioni cutanee o ulcere, qualsiasi storia di dermatite atopica o qualsiasi storia di malattia di Darier (cheratosi follicolare).
9. Pazienti con conta dei globuli bianchi <1.500/uL; conta piastrinica <100.000/mm3; conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.500/mm3 (Grado 2)
10. Pazienti con funzionalità renale inadeguata per creatinina sierica >1,5 x ULN (Grado 2)
11. Pazienti con funzionalità epatica inadeguata per SGPT/SGOT > 3x ULN e bilirubina >2,5 mg/dl (Grado 2)
12. Pazienti con infezione attiva o con febbre >101°F (38,5°C) entro 3 giorni prima del primo trattamento programmato.
13. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici correlati al trattamento. Studi di non trattamento (ad es. studi di osservazione o di analisi delle cellule tumorali).
14. Precedenti tumori maligni (attivi entro 3 anni dallo screening) ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle non invasivo completamente asportato o del carcinoma a cellule squamose in situ della cervice.
15. Malattia cardiovascolare significativa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; angina instabile; angioplastica coronarica negli ultimi 6 mesi; aritmie cardiache atriali o ventricolari non controllate).
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
17. Pazienti rimossi dagli agenti Checkpoint Blockade: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, per tossicità autoimmune di Grado 3 o superiore.
18. Pazienti positivi per la mutazione B-RafV600 e che rispondono alla terapia mirata.
19. Qualsiasi altra anamnesi, inclusi i risultati di laboratorio, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la sua partecipazione allo studio o con l'interpretazione dei risultati.
20. Pazienti con endocrinopatia superiore al grado III.
21. I pazienti che hanno subito una splenectomia nella loro precedente storia medica saranno esclusi da questo studio. La prova di una splenectomia proverrà dall'anamnesi o dai documenti.
22. Storia precedente o evidenza sierologica di altre infezioni da flavivirus (febbre gialla, encefalite di St. Louis, virus del Nilo occidentale)
23. Storia precedente di aver ricevuto un vaccino contro il flavivirus
24. Pazienti che assumono attivamente farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS inclusa l'aspirina