Intratumorale injectie van denguevirus-1 #45AZ5 (PV-001-DV) bij patiënten met melanoom

Inclusiecriteria:

1. Biopsie bevestigde patiënten met een inoperabel American Joint Committee on Cancer Stadium III of IV melanoom die een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte is vereist en wordt gedefinieerd als een tumor die in één dimensie langs de langste diameter kan worden gemeten
2. Patiënten moeten tumoren hebben die niet reageren na eerdere therapie met een Progressive Death-1/Progressive Death Ligand-1 (PD-1 / PD-L1), antagonist alleen of in combinatie met anti-cytotoxisch T-lymfocyten-antigeen-4 (CTLA). -4). Als de patiënt positief is voor BRAF-mutatie, moet de patiënt progressie hebben gemaakt op ten minste één BRAF-remmer naast een PD-1 / PD-L1-remmer alleen of in combinatie met CTLA-4 voor gemetastaseerd melanoom
3. Patiënten moeten vooruitgang boeken nadat ze één standaardbehandeling voor gemetastaseerd melanoom hebben voltooid
4. Tumorspecimens moeten beschikbaar zijn voor tumorlysaten en immunologisch onderzoek.
5. Tumoren moeten beschikbaar zijn voor intratumorale injectie van denguevirus. Dit omvat cutane en subcutane laesies met echogeleide injectie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status van ≤ 2 (komt overeen met een Karnofsky Performance Status (KPS) van ≥ 70).
7. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn en geïnformeerde toestemming kunnen geven.
8. Adequate beenmergfunctie van aantal witte bloedcellen (WBC) tot ≥ 1.500/microliter (uL); aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.500/mm3
9. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben bij serumcreatinine van ≤ 2,0 milligram/decaliter (mg/dL).
10. Adequate leverfunctie van bilirubine ≤ 2,5 mg/dL; Serum glutaminezuuroxaalacetaattransaminase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGOT/SGPT < 3× bovengrens van normaal (ULN).
11. Patiënten moeten de vereiste wash-out-periodes van eerdere therapie hebben:
12. Topische therapie: 2 weken.
13. Chemotherapie en radiotherapie: 4 weken.
14. Overige onderzoekstherapie: 4 weken
15. Patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners moeten ermee instemmen een effectieve (>95% betrouwbaarheid) vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 weken na het laatste onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die in de loop van het onderzoek zwanger worden, worden uit het onderzoek teruggetrokken.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben.
17. Patiënten dienen een levensverwachting van > 4 maanden te hebben.
18. De patiënt moet in staat zijn om zich aan het behandelingsschema te houden en het geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te willen ondertekenen.
19. Patiënten met beheersbare metastasen in het centrale zenuwstelsel kunnen worden geselecteerd voor deze studie. Patiënten met metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als de CZS-metastasen gedurende ten minste 4 weken geen progressie hebben vertoond (zoals gedefinieerd door Magnetic Resonance Imaging/Computerized Tomography (MRI/CT).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met positief antilichaam (Ab) tegen elk denguevirus-serotype door tetravalente Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA).
2. Patiënten met eerdere vaccinaties of positieve Ab gedetecteerd door ELISA voor: West-Nijl, St. Louis Encephalitis of Gele Koorts
3. Reeds bestaande auto-immuunziekte of door antilichamen gemedieerde ziekte, waaronder systemische lupus erythemateuze, reumatoïde artritis, multiple sclerose, het syndroom van Sjögren, auto-immune trombocytopenie, maar met uitzondering van gecontroleerde schildklierziekte, of de aanwezigheid van auto-antilichamen zonder klinische auto-immuunziekte.
4. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een actieve immunosuppressieve systemische infectie of een onderdrukt immuunsysteem, inclusief verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) of HIV-positiviteit en bekende hepatitis-infecties C of B (HCV of HBC), zoals beoordeeld door serologie .
5. Patiënten op immunosuppressieve therapie. Gelijktijdig gebruik van steroïden van niet meer dan een equivalent van 10 mg prednison is toegestaan.
6. Alle andere open wonden.
7. Eerdere orgaantransplantatie.
8. Patiënten met klinisch significante dermatologische aandoeningen, zoals beoordeeld door de klinische onderzoeker (bijv. eczeem of psoriasis), huidlaesies of zweren, een voorgeschiedenis van atopische dermatitis of een voorgeschiedenis van de ziekte van Darier (Keratosis Follicularis).
9. Patiënten met aantal witte bloedcellen <1500/uL; aantal bloedplaatjes <100.000/mm3; absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1.500/mm3 (graad 2)
10. Patiënten met een ontoereikende nierfunctie volgens serumcreatinine van >1,5 x ULN (graad 2)
11. Patiënten met onvoldoende leverfunctie volgens SGPT/SGOT > 3x ULN en bilirubine > 2,5 mg/dl (graad 2)
12. Patiënten met actieve infectie of met koorts > 101 °F (38,5 °C) binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste geplande behandeling.
13. Gelijktijdige deelname aan andere behandelingsgerelateerde klinische onderzoeken. Studies zonder behandeling (bijv. observatie- of tumorcelanalysestudies) zijn toegestaan.
14. Eerdere maligniteit (actief binnen 3 jaar na screening) behalve basaalcelcarcinoom of volledig weggesneden niet-invasief plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals.
15. Aanzienlijke hart- en vaatziekten (d.w.z. New York Heart Association (NYHA) klasse 3 congestief hartfalen; myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden; instabiele angina pectoris; coronaire angioplastiek in de afgelopen 6 maanden; ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartritmestoornissen).
16. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
17. Patiënten verwijderd van Checkpoint Blokkademiddelen: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, voor auto-immuuntoxiciteit graad 3 of hoger.
18. Patiënten die positief zijn voor B-RafV600-mutatie en reageren op gerichte therapie.
19. Elke andere medische geschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze zijn/haar deelname aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten kan verstoren.
20. Patiënten met endocrinopathie groter dan graad III.
21. Patiënten die in hun medische voorgeschiedenis een splenectomie hebben ondergaan, zullen van deze studie worden uitgesloten. Bewijs van een splenectomie komt uit de geschiedenis of uit archieven.
22. Voorgeschiedenis of serologisch bewijs van andere flavivirusinfecties (gele koorts, St. Louis encefalitis, West-Nijlvirus)
23. Voorgeschiedenis van het ontvangen van een flavivirusvaccin
24. Patiënten die actief niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder aspirine) gebruiken