Inyección intratumoral del virus del dengue-1 #45AZ5 (PV-001-DV) en pacientes con melanoma

Criterios de inclusión:

1. Pacientes confirmados por biopsia con melanoma en estadio III o IV del American Joint Committee on Cancer no resecable que tienen enfermedad medible. Se requiere una enfermedad medible y se define como que el tumor se puede medir en una dimensión a lo largo del diámetro más largo
2. Los pacientes deben tener tumores que no respondan y hayan completado una terapia previa con un antagonista de muerte progresiva-1/ligando de muerte progresiva-1 (PD-1/PD-L1), solo o en combinación con anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA). -4). Si el paciente es positivo para la mutación de BRAF, el paciente debe haber progresado con al menos un inhibidor de BRAF además de un inhibidor de PD-1/PD-L1 solo o en combinación con CTLA-4 para el melanoma metastásico
3. Los pacientes deben estar progresando después de haber completado una terapia de atención estándar para el melanoma metastásico.
4. Las muestras de tumores deben estar disponibles para lisados ​​de tumores y estudios inmunológicos.
5. Los tumores deben estar disponibles para la inyección intratumoral del virus del dengue. Esto incluye lesiones cutáneas y subcutáneas con inyección guiada por ultrasonido.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de ≤ 2 (corresponde a un estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥ 70).
7. Los pacientes deben tener 18 años o más y poder dar su consentimiento informado.
8. Función adecuada de la médula ósea del recuento de glóbulos blancos (WBC) a ≥ 1500/microlitro (uL); recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3
9. Los pacientes deben tener una función renal adecuada por creatinina sérica de ≤ 2,0 miligramos/decalitro (mg/dL).
10. Función hepática adecuada de bilirrubina ≤ 2,5 mg/dL; Transaminasa sérica de oxaloacetato glutámico/transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGOT/SGPT < 3 veces el límite superior de lo normal (ULN).
11. Los pacientes deben tener los períodos de lavado requeridos de la terapia anterior:
12. Terapia tópica: 2 semanas.
13. Quimioterapia y radioterapia: 4 semanas.
14. Otra terapia en investigación: 4 semanas
15. Los pacientes con potencial reproductivo y sus parejas deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (>95 % de confiabilidad) durante el estudio y durante las 4 semanas posteriores al último fármaco del estudio. Las pacientes que queden embarazadas durante el curso del estudio serán retiradas del ensayo.
16. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina negativa.
17. Los pacientes deben tener una expectativa de vida de > 4 meses.
18. El paciente debe ser capaz de cumplir con el programa de tratamiento y tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar el documento de consentimiento informado.
19. Los pacientes con metástasis manejables del sistema nervioso central pueden ser seleccionados para este ensayo. Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si las metástasis del SNC no han tenido progresión durante al menos 4 semanas (según lo definido por imágenes de resonancia magnética/tomografía computarizada (MRI/CT).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con anticuerpos (Ab) positivos, a cualquier serotipo del Virus del Dengue por Ensayo de Inmunoabsorción Ligado a Enzimas (ELISA) tetravalente.
2. Pacientes con vacunas previas o Ab positivo detectado por ELISA a: Nilo Occidental, Encefalitis de St. Louis o Fiebre Amarilla
3. Enfermedad preexistente autoinmune o mediada por anticuerpos que incluye lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, trombocitopenia autoinmune, pero excluye la enfermedad tiroidea controlada o la presencia de autoanticuerpos sin enfermedad autoinmune clínica.
4. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección sistémica inmunosupresora activa o un sistema inmunitario suprimido, incluido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o la positividad del VIH y las infecciones conocidas por hepatitis C o B (HCV o HBC), según lo evaluado por serología .
5. Pacientes en terapia inmunosupresora. Se permite el uso concurrente de esteroides de no más de un equivalente de 10 mg de prednisona.
6. Cualquier otra herida abierta.
7. Trasplante de órganos previo.
8. Pacientes con trastornos dermatológicos clínicamente significativos, a juicio del investigador clínico (p. ej., eccema o psoriasis), lesiones o úlceras cutáneas, antecedentes de dermatitis atópica o antecedentes de enfermedad de Darier (queratosis folicular).
9. Pacientes con recuento de glóbulos blancos <1500/uL; recuento de plaquetas <100.000/mm3; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm3 (Grado 2)
10. Pacientes con función renal inadecuada por creatinina sérica de >1,5 x LSN (Grado 2)
11. Pacientes con función hepática inadecuada por SGPT/SGOT > 3x LSN y bilirrubina >2,5 mg/dl (Grado 2)
12. Pacientes con infección activa o con fiebre >101°F (38.5°C) dentro de los 3 días previos al primer tratamiento programado.
13. Participación simultánea en otros estudios clínicos relacionados con el tratamiento. Estudios sin tratamiento (p. estudios de observación o análisis de células tumorales).
14. Neoplasia maligna previa (activa dentro de los 3 años posteriores a la selección), excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas no invasivo completamente extirpado de la piel, o carcinoma de células escamosas in situ del cuello uterino.
15. Enfermedad cardiovascular significativa (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, angioplastia coronaria en los últimos 6 meses, arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas).
16. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
17. Pacientes a los que se les retiraron los agentes de bloqueo de puntos de control: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, por toxicidad autoinmune de grado 3 o superior.
18. Pacientes que son positivos para la mutación B-RafV600 y responden a la terapia dirigida.
19. Cualquier otro historial médico, incluidos los resultados de laboratorio, que el investigador considere que pueda interferir con su participación en el estudio o con la interpretación de los resultados.
20. Pacientes con endocrinopatía mayor que grado III.
21. Los pacientes que se hayan sometido a una esplenectomía en su historial médico anterior serán excluidos de este ensayo. La evidencia de una esplenectomía será a partir de la historia o registros.
22. Historia previa o evidencia serológica de otras infecciones por flavivirus (fiebre amarilla, encefalitis de St. Louis, virus del Nilo Occidental)
23. Antecedentes de haber recibido una vacuna contra flavivirus
24. Pacientes que toman activamente medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluida la aspirina)