CD22-CAR T buňky u dětí a mladých dospělých s malignitami B buněk

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Stav nemoci Stav nemoci VŠECHNY

   • Musí mít na chemoterapii refrakterní onemocnění definované jako progrese nebo stabilní onemocnění po dvou liniích terapií, popř
   • Recidivující onemocnění po dosažení CR.
   • Subjekty s přetrvávající nebo recidivující minimální reziduální nemocí (MRD) (pomocí průtokové cytometrie, PCR, fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo sekvenování nové generace (NGS) vyžadují ověření MRD při dvou příležitostech s odstupem alespoň 2 týdnů.
   • Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) jsou způsobilí, pokud progredovali, měli stabilní onemocnění nebo relabovali po dvou liniích terapie, včetně inhibitorů tyrosinkinázy (TKI).
   • Subjekty s recidivou izolovaného centrálního nervového systému CNS) relabují po dosažení kompletní remise (CR).

   Onemocnění Stav lymfomu

   • Histologicky potvrzený agresivní B buněčný NHL včetně následujících typů definovaných WHO 2008:

     - DLBCL není jinak specifikováno; velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; DLBCL spojený s chronickým zánětem; virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL u starších osob; OR primární mediastinální (thymický) velkobuněčný lymfom B transformace folikulárního lymfomu, lymfomu marginální zóny nebo chronické lymfocytární leukémie/malolymfocytárního lymfomu na DLBCL

   • Subjekty s DLBCL musely progredovat, mít SD nebo recidivovat po počátečních léčebných režimech, které zahrnují antracyklin a anti CD20 monoklonální protilátku. Subjekty s transformovaným folikulárním lymfomem (FL), lymfomem B-buněk marginální zóny (MZL) nebo chronickou lymfocytární leukémií/malolymfocytárním lymfomem (CLL/SLL) musí po počáteční léčbě DLBCL progredovat, mít SD nebo recidivovat s transformovaným onemocněním. Subjekty, u kterých došlo k relapsu ≥ 12 měsíců po terapii, by měly progredovat po autologní transplantaci nebo by neměly být způsobilé pro autologní transplantaci.

2. Měřitelná nemoc

   • Subjekty s ALL musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.
   • Subjekty s lymfomem: Musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle revidovaného International Working. Kritéria reakce skupiny (IWG) pro maligní lymfom. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.

3. exprese CD22

   • Subjekty s ALL: Je vyžadována pozitivní exprese CD22 na maligních buňkách a musí být detekována imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, jaký vzorek tkáně je u každého subjektu nejsnáze dostupný.

   Exprese CD22 musí být prokázána po jakékoli anti-CD22 cílené terapii (např. Moxetumomab pasudotox nebo inotuzumab ozogamicin) u subjektů s ALL

   • Subjekty s lymfomem: musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu exprese CD22 nebo musí být ochotni podstoupit biopsii snadno dostupného onemocnění.

4. Předchozí transplantace kmenových buněk kostní dřeně Subjekty, které podstoupily transplantaci autologních kmenových buněk (SCT) s progresí onemocnění nebo relapsem po SCT, jsou způsobilé. Subjekty, které podstoupily alogenní SCT, budou způsobilé, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti jsou alespoň 100 dní po transplantaci, nemají žádné známky reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a byli bez imunosupresiv po dobu alespoň 30 dní.

5. Vymytí před terapií

   • Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů.
   • Jedinci s ALL nemuseli během posledních 4 měsíců dostávat léčbu inotuzumab ozogamicinem.

   Výjimky:

   • Neexistuje žádné časové omezení s ohledem na předchozí intratekální chemoterapii za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků této chemoterapie;
   • Subjekty, které dostávají hydroxymočovinu, mohou být zařazeny za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy;
   • Jedinci, kteří jsou na standardní udržovací chemoterapii typu ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin nebo perorální methotrexát), mohou být zařazeni za předpokladu, že chemoterapie bude přerušena alespoň 1 týden nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před aferézou.
   • Subjekty, které dostávají steroidní terapii ve fyziologických substitučních dávkách (≤ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů), jsou povoleny pouze za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy;
   • Pro radiační terapii: Radiační terapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před zařazením do studie s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a také má subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo hranice radiační port nebo místo záření dokumentuje progresi.
6. Předchozí terapie CAR Subjekty, které podstoupily předchozí terapii CAR, budou způsobilé, pokud před aferézou uplynulo alespoň 30 dní.
7. Toxicita z předchozí terapie Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie)
8. Věk vyšší nebo rovný 1 roku a ≤ 30 let věku v době zápisu. Prvním 3 subjektům léčeným na úrovni dávky musí být alespoň 16 let (zapsáni do protokolu pro děti nebo dospělé).

9. Stav výkonu:

   Subjekty ve věku > 10 let: Karnofsky ≥ 70 % NEBO výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1; Subjekty ve věku ≤ 10 let: Lanskyho škála ≥ 70 %

10. Normální funkce orgánů a dřeně (podpůrná péče je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/ul*
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/ul*
    • Absolutní počet lymfocytů ≥ 150/ul*

    Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

    • Kreatinin v rámci institucionálních norem pro věk (tj. ≤ 2 mg/dl u dospělých nebo podle tabulky níže u dětí <18 let) NEBO clearance kreatininu (odhadem podle Cockcroftovy Gaultovy rovnice) ≥ 60 ml/min Věk (roky) Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

      • 5 let - sérový kreatinin (mg/dl) = 0,8; 5 < věk ≤ 10 let - sérový kreatinin (mg/dl) = 1,0; >10-18 let - Sérový kreatinin (mg/dl) = 1,2; > 18 let - Sérový kreatinin (mg/dl) = 2,0
    • Sérum (alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) ≤ 10x horní hranice normálu (ULN) (pokud není zvýšená ALT/AST spojena s leukemickým postižením jater, v takovém případě bude toto kritérium vynecháno a nediskvalifikuje pacienta) .
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
    • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku podle ECHO,
    • Bez klinicky významných nálezů na EKG
    • Žádný klinicky významný pleurální výpotek
    • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti * pokud tyto cytopenie nejsou zkoušejícím posouzeny jako důsledek základního onemocnění (tj. potenciálně reverzibilní antineoplastickou terapií); Na základě výsledků studií kostní dřeně nebude subjekt vyloučen z důvodu pancytopenie ≥ 3. stupně, pokud je způsobena onemocněním.
11. Stav CNS Subjekty s postižením CNS jsou způsobilé, pokud neexistují žádné zjevné známky nebo symptomy, které by při hodnocení výzkumníka maskovaly nebo interferovaly s neurologickým hodnocením toxicity.
12. Těhotenský test Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku)
13. Antikoncepce Subjekty, které mohou plodit dítě nebo být otcem dítěte, musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po podání preparativního režimu nebo tak dlouho, dokud jsou detekovatelné CD19/CD22-CAR T buňky. v periferní krvi.
14. Schopnost dát informovaný souhlas. Všechny subjekty ve věku ≥ 18 let musí být schopny dát informovaný souhlas. U subjektů mladších 18 let jejich zákonný oprávněný zástupce (LAR) (tj. rodič nebo opatrovník) musí dát informovaný souhlas. Pediatrické subjekty budou zahrnuty do diskuse přiměřené věku a verbální souhlas bude získán pro osoby starší 7 let, je-li to vhodné. Pokud nezletilý během účasti na této studii dosáhne zletilosti, bude požádán, aby souhlasil jako dospělý

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Recidivující nebo refrakterní ALL omezená na izolované onemocnění varlat.
2. Hyperleukocytóza (≥ 50 000 blastů/μl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii
3. Anamnéza jiné malignity než nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let
4. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje IV antimikrobiální látky k léčbě. Prostá infekce močových cest (UTI) a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.
5. Pokračující infekce HIV nebo hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo viru hepatitidy C (anti HCV pozitivní), protože imunosuprese obsažená v této studii bude představovat nepřijatelné riziko. Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a/nebo testováním nukleových kyselin.
6. Porucha CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS, může podle úsudku zkoušejícího zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
7. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
8. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího sponzora pravděpodobně naruší posouzení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
9. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
10. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
11. Podle úsudku zkoušejících je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
12. Má primární imunodeficienci nebo má v anamnéze autoimunitní onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.