Cellule CD22-CAR T in bambini e giovani adulti con tumori maligni delle cellule B

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Stato di malattia Stato di malattia di TUTTI

   • Deve avere una malattia refrattaria alla chemioterapia definita come progressione o malattia stabile dopo due linee di terapie, o
   • Malattia recidivata dopo aver raggiunto la CR.
   • Soggetti con malattia minima residua (MRD) persistente o recidivata (mediante citometria a flusso, PCR, ibridazione fluorescente in situ (FISH) o sequenziamento di nuova generazione (NGS) richiedono la verifica della MRD in due occasioni a distanza di almeno 2 settimane.
   • Soggetti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) sono idonei se sono progrediti, hanno avuto una malattia stabile o hanno avuto una recidiva dopo due linee di terapia, compresi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).
   • Soggetti con recidiva del SNC isolato del sistema nervoso centrale) recidivano dopo aver raggiunto la remissione completa (CR).

   Malattia Stato del linfoma

   • NHL aggressivo a cellule B confermato istologicamente, compresi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2008:

     - DLBCL non diversamente specificato; linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL associato a infiammazione cronica; Epstein Barr virus (EBV)+ DLBCL degli anziani; O Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B trasformazione di linfoma follicolare, linfoma della zona marginale o leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico in DLBCL sarà inclusa anche

   • I soggetti con DLBCL devono aver avuto progressione, SD o recidiva dopo regimi di trattamento iniziali che includono un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti CD20. Soggetti con linfoma follicolare (FL) trasformato, linfoma a cellule B della zona marginale (MZL) o leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (CLL/SLL) devono essere progrediti, avere SD o recidivare con malattia trasformata dopo il trattamento iniziale per DLBCL. I soggetti che hanno avuto una ricaduta ≥12 mesi dopo la terapia dovrebbero aver avuto una progressione dopo il trapianto autologo o essere stati non idonei al trapianto autologo.

2. Malattia misurabile

   • I soggetti con ALL devono avere una malattia valutabile o misurabile.
   • Soggetti con linfoma: devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo il lavoro internazionale rivisto. Gruppo (IWG) Criteri di risposta per linfoma maligno. Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.

3. Espressione CD22

   • Soggetti con ALL: è richiesta l'espressione positiva di CD22 su cellule maligne e deve essere rilevata mediante immunoistochimica o mediante citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun soggetto.

   L'espressione di CD22 deve essere dimostrata successivamente a qualsiasi terapia mirata anti-CD22 (ad es. Moxetumomab pasudotox o inotuzumab ozogamicin) in soggetti con ALL

   • Soggetti con linfoma: devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi dell'espressione di CD22 o devono essere disposti a sottoporsi a biopsia di malattia facilmente accessibile.

4. Precedenti trapianti di cellule staminali di midollo osseo I soggetti che sono stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (SCT) con progressione della malattia o recidiva dopo SCT sono ammissibili. I soggetti sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, sono trascorsi almeno 100 giorni dal trapianto, non hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.

5. Wash-out della terapia precedente

   • Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il soggetto è pianificato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 emivite.
   • I soggetti con LLA potrebbero non aver ricevuto la terapia con inotuzumab ozogamicin negli ultimi 4 mesi.

   Eccezioni:

   • Non vi è alcun limite di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale a condizione che vi sia un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti di tale;
   • I soggetti che ricevono idrossiurea possono essere arruolati a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
   • I soggetti che sono in chemioterapia standard di tipo ALL di mantenimento (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato orale) possono essere arruolati a condizione che la chemioterapia venga interrotta almeno 1 settimana o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'aferesi.
   • I soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi fisiologiche sostitutive (≤ 5 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
   • Per la radioterapia: la radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento, con l'eccezione che non vi è alcun limite di tempo se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori del porta di radiazione o il sito di radiazione ha documentato la progressione.
6. Terapia CAR precedente I soggetti che sono stati sottoposti a terapia CAR precedente saranno idonei se sono trascorsi almeno 30 giorni prima dell'aferesi.
7. Tossicità da terapia precedente Le tossicità dovute a terapia precedente devono essere stabili (ad eccezione di tossicità clinicamente non significative come l'alopecia)
8. Età maggiore o uguale a 1 anno e ≤ 30 anni al momento dell'iscrizione. I primi 3 soggetti trattati a livello di dose devono avere almeno 16 anni (iscritti al protocollo pediatrico o per adulti).

9. Lo stato della prestazione:

   Soggetti > 10 anni di età: Karnofsky ≥ 70% OPPURE performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) di 0 o 1; Soggetti ≤ 10 anni di età: scala Lansky ≥ 70%

10. Normale funzione degli organi e del midollo (le cure di supporto sono consentite secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni)

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/uL*
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/uL*
    • Conta linfocitaria assoluta ≥ 150/uL*

    Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

    • Creatinina all'interno delle norme istituzionali per l'età (es. ≤ 2 mg/dL negli adulti o secondo la tabella seguente nei bambini <18 anni) OPPURE clearance della creatinina (come stimata dall'equazione di Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL)

      • 5 anni - Creatinina sierica (mg/dL) = 0,8; 5 < età ≤ 10 anni - Creatinina sierica (mg/dL) = 1,0; >10-18 anni - Creatinina sierica (mg/dL) = 1,2; > 18 anni - Creatinina sierica (mg/dL) = 2,0
    • Siero (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che livelli elevati di ALT/AST non siano associati a coinvolgimento leucemico del fegato, nel qual caso questo criterio non sarà considerato e non escluderà il paziente) .
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
    • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ECHO,
    • Nessun risultato ECG clinicamente significativo
    • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
    • Saturazione di ossigeno al basale > 92% all'aria ambiente * se queste citopenie non sono giudicate dallo sperimentatore come dovute a una malattia di base (es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di pancitopenia ≥ Grado 3 se dovuta a malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.
11. Stato del SNC I soggetti con coinvolgimento del SNC sono ammissibili purché non vi siano segni o sintomi evidenti che nella valutazione dello sperimentatore mascherassero o interferissero con la valutazione neurologica della tossicità.
12. Test di gravidanza Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile)
13. Contraccezione I soggetti in età fertile o potenziale padre di figli devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione o fino a quando le cellule T CD19/CD22-CAR sono rilevabili nel sangue periferico.
14. Capacità di dare il consenso informato. Tutti i soggetti di età ≥ 18 anni devono essere in grado di dare il consenso informato. Per i soggetti < 18 anni il proprio legale rappresentante (LAR) (es. genitore o tutore) deve dare il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione appropriata all'età e sarà ottenuto il consenso verbale per quelli> 7 anni di età, se appropriato. Se un minore diventa maggiorenne durante la partecipazione a questo studio, gli verrà chiesto di dare nuovamente il consenso come adulto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. LLA ricorrente o refrattaria limitata a malattia testicolare isolata.
2. Iperleucocitosi (≥ 50.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio
3. Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non sia esente da malattia da almeno 3 anni
4. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici EV per la gestione. L'infezione semplice del tratto urinario (UTI) e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
5. Infezione in corso da HIV o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio comporterà un rischio inaccettabile. Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) e/o test dell'acido nucleico.
6. Disturbi del SNC come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, possono compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
7. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento.
8. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore sponsor, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
9. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
10. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul neonato.
11. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione
12. Ha un'immunodeficienza primaria o una storia di malattia autoimmune (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.