CD22-CAR T-celler hos barn och unga vuxna med B-cellsmaligniteter

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Sjukdomsstatus Sjukdomsstatus för ALLA

   • Måste ha kemoterapirefraktär sjukdom definierad som progression eller stabil sjukdom efter två behandlingslinjer, eller
   • Återfallande sjukdom efter att ha uppnått CR.
   • Patienter med ihållande eller återfallande minimal restsjukdom (MRD) (genom flödescytometri, PCR, fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller nästa generations sekvensering (NGS) kräver verifiering av MRD vid två tillfällen med minst 2 veckors mellanrum.
   • Patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ALL) är berättigade om de utvecklats, haft stabil sjukdom eller återfall efter två behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinashämmare (TKI).
   • Patienter med återfall av det isolerade centrala nervsystemets CNS) återfall efter att ha uppnått fullständig remission (CR).

   Sjukdomsstatus av lymfom

   • Histologiskt bekräftad aggressiv B-cell NHL inklusive följande typer definierade av WHO 2008:

     - DLBCL som inte anges på annat sätt; T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom; DLBCL associerad med kronisk inflammation; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos äldre; ELLER primär mediastinalt (tymus) stort B-cellslymfomtransformation av follikulärt lymfom, marginalzonslymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom till DLBCL kommer också att inkluderas

   • Patienter med DLBCL måste ha utvecklats, haft SD eller återkommit efter initiala behandlingsregimer som inkluderar en antracyklin och en anti-CD20 monoklonal antikropp. Patienter med transformerat follikulärt lymfom (FL), marginalzon B-cellslymfom (MZL) eller kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom (KLL/SLL) måste ha progredierat, haft SD eller återkommit med transformerad sjukdom efter initial behandling för DLBCL. Patienter som återfaller ≥12 månader efter behandling bör ha utvecklats efter autolog transplantation eller inte vara berättigade till autolog transplantation.

2. Mätbar sjukdom

   • Försökspersoner med ALL måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom.
   • Patienter med lymfom: Måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt den reviderade International Working. Grupp(IWG) svarskriterier för malignt lymfom. Lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.

3. CD22 uttryck

   • Försökspersoner med ALL: CD22-positivt uttryck på maligna celler krävs och måste detekteras med immunhistokemi eller genom flödescytometri. Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet i varje individ.

   CD22-uttryck måste påvisas efter all anti-CD22-inriktad terapi (t.ex. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ozogamicin) hos patienter med ALL

   • Patienter med lymfom: måste ha tillgänglig arkivvävnad för analys av CD22-uttryck, eller måste vara villiga att genomgå en biopsi av lättillgänglig sjukdom.

4. Tidigare benmärgs-stamcellstransplantation Försökspersoner som har genomgått autolog stamcellstransplantation (SCT) med sjukdomsprogression eller återfall efter SCT är berättigade. Försökspersoner som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om de, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, är minst 100 dagar efter transplantation, de inte har några tecken på Graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och har varit utan immunsuppressiva medel i minst 30 dagar.

5. Uttvättning av tidigare terapi

   • Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, med undantag för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 halveringstider.
   • Patienter med ALL kanske inte har fått inotuzumab ozogamicinbehandling under de senaste 4 månaderna.

   Undantag:

   • Det finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter av sådan;
   • Patienter som får hydroxiurea kan inkluderas förutsatt att ingen dosökning har skett under minst 2 veckor innan aferes påbörjas;
   • Försökspersoner som går på kemoterapi av standardtyp ALL underhållsbehandling (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oralt metotrexat) kan inkluderas förutsatt att kemoterapin avbryts minst 1 vecka eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före aferes.
   • Försökspersoner som får steroidbehandling med fysiologiska ersättningsdoser (≤ 5 mg/dag av prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider) är endast tillåtna förutsatt att det inte har skett någon dosökning under minst 2 veckor innan aferes påbörjas;
   • För strålbehandling: Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 veckor före inskrivning, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning om volymen av behandlad benmärg är mindre än 10 % och även patienten har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålningsporten eller platsen för strålningen har dokumenterat progression.
6. Tidigare CAR-terapi Försökspersoner som har genomgått tidigare CAR-terapi kommer att vara berättigade om minst 30 dagar har förflutit före aferes.
7. Toxiciteter från tidigare terapi Toxiciteter på grund av tidigare behandling måste vara stabila (förutom för kliniskt icke signifikanta toxiciteter som alopeci)
8. Ålder högre än eller lika med 1 år och ≤ 30 år vid tidpunkten för inskrivningen. De första 3 försökspersonerna som behandlas på dosnivån måste vara minst 16 år gamla (registrerade enligt antingen pediatriskt eller vuxenprotokoll).

9. Prestationsstatus:

   Försökspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 70 % ELLER Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1; Försökspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 70 %

10. Normal organ- och märgfunktion (stödjande vård är tillåten enligt institutionella standarder, t.ex. filgrastim, transfusion)

    • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 750/ul*
    • Trombocytantal ≥ 50 000/uL*
    • Absolut antal lymfocyter ≥ 150/uL*

    Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

    • Kreatinin inom institutionella normer för ålder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos vuxna eller enligt tabellen nedan hos barn <18 år) ELLER kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min Ålder (år) Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

      • 5 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 0,8; 5 < ålder ≤ 10 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,0; >10-18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,2; > 18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 2,0
    • Serum (alaninaminotransferas/aspartataminotransferas(ALT/ASAT)≤ 10x övre normalgräns (ULN) (såvida inte förhöjd ALAT/ASAT är associerad med leukemiinblandning i levern, i vilket fall detta kriterium kommer att frångås och inte diskvalificera en patient) .
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
    • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO,
    • Inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
    • Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning
    • Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft * om dessa cytopenier inte bedöms av utredaren bero på underliggande sjukdom (dvs. potentiellt reversibel med antineoplastisk terapi); En försöksperson kommer inte att uteslutas på grund av pancytopeni ≥ Grad 3 om det beror på sjukdom, baserat på resultat från benmärgsstudier.
11. CNS-status Patienter med CNS-engagemang är berättigade så länge det inte finns några tydliga tecken eller symtom som vid utvärderingen av utredaren skulle maskera eller störa den neurologiska bedömningen av toxicitet.
12. Graviditetstest Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder)
13. Preventivmedel Försökspersoner som kan bli gravida eller bli far till barn måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att de fått den förberedande kuren eller så länge som CD19/CD22-CAR T-celler är detekterbara i perifert blod.
14. Förmåga att ge informerat samtycke. Alla försökspersoner ≥ 18 år måste kunna ge informerat samtycke. För försökspersoner <18 år gamla deras juridiska auktoriserade representant (LAR) (dvs. förälder eller vårdnadshavare) måste ge informerat samtycke. Pediatriska ämnen kommer att inkluderas i åldersanpassad diskussion och muntligt samtycke kommer att erhållas för de > 7 år gamla, när så är lämpligt. Om en minderårig blir myndig under deltagande i denna studie kommer han/hon att uppmanas att ge sitt samtycke igen som vuxen

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Återkommande eller refraktär ALLA begränsat till isolerad testikelsjukdom.
2. Hyperleukocytos (≥ 50 000 blaster/μL) eller snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens och sponsorns uppskattning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin
3. Historik av annan malignitet än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t. livmoderhals, urinblåsa, bröst) såvida de inte är sjukdomsfria i minst 3 år
4. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad eller som kräver IV-antimikrobiella medel för behandling. Enkel urinvägsinfektion (UTI) och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.
5. Pågående infektion med HIV eller hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) eftersom immunsuppressionen i denna studie kommer att utgöra en oacceptabel risk. En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) och/eller nukleinsyratestning.
6. CNS-störning såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-involvering, enligt utredarens bedömning, kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
7. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen.
8. Varje medicinskt tillstånd som enligt sponsorutredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandling
9. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
10. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret eller spädbarnet.
11. Enligt utredarnas bedömning är det osannolikt att försökspersonen slutför alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokollet, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande
12. Har primär immunbrist eller tidigare autoimmun sjukdom (t. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.