CD22-CAR T-celler hos barn og unge voksne med B-celle-maligniteter

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Sykdomsstatus Sykdomsstatus for ALLE

   • Må ha kjemoterapi refraktær sykdom definert som progresjon eller stabil sykdom etter to behandlingslinjer, eller
   • Tilbakefallende sykdom etter oppnådd CR.
   • Personer med vedvarende eller residiverende minimal restsykdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller neste generasjons sekvensering (NGS) krever verifisering av MRD ved to anledninger med minst 2 ukers mellomrom.
   • Personer med Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ALL) er kvalifisert hvis de progredierte, hadde stabil sykdom eller fikk tilbakefall etter to behandlingslinjer, inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI).
   • Personer med tilbakefall av isolert sentralnervesystem CNS) får tilbakefall etter å ha oppnådd fullstendig remisjon (CR).

   Sykdomsstatus for lymfom

   • Histologisk bekreftet aggressiv B-celle NHL inkludert følgende typer definert av WHO 2008:

     - DLBCL ikke annet spesifisert; T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom; DLBCL assosiert med kronisk betennelse; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos eldre; ELLER primær mediastinal (tymisk) storcellet B-celle lymfom transformasjon av follikulært lymfom, marginalsone lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom til DLBCL vil også bli inkludert

   • Pasienter med DLBCL må ha progrediert, hatt SD eller kommet tilbake etter innledende behandlingsregimer som inkluderer et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistoff. Pasienter med transformert follikulært lymfom (FL), marginalsone B-cellelymfom (MZL) eller kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom (KLL/SLL) må ha progrediert, hatt SD eller gjentatt med transformert sykdom etter initial behandling for DLBCL. Pasienter som får tilbakefall ≥12 måneder etter terapi, bør ha progrediert etter autolog transplantasjon eller ikke vært kvalifisert for autolog transplantasjon.

2. Målbar sykdom

   • Personer med ALL må ha evaluerbar eller målbar sykdom.
   • Personer med lymfom: Må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til den reviderte International Working. Gruppe(IWG) responskriterier for ondartet lymfom. Lesjoner som tidligere er bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.

3. CD22 uttrykk

   • Personer med ALL: CD22-positiv ekspresjon på ondartede celler er nødvendig og må påvises ved immunhistokjemi eller ved flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hvert enkelt individ.

   CD22-ekspresjon må demonstreres etter all anti-CD22-målrettet terapi (f.eks. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ozogamicin) hos personer med ALL

   • Personer med lymfom: må ha arkivvev tilgjengelig for analyse av CD22-ekspresjon, eller må være villige til å gjennomgå en biopsi av lett tilgjengelig sykdom.

4. Tidligere benmargs-stamcelletransplantasjon Personer som har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon (SCT) med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter SCT er kvalifisert. Forsøkspersoner som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis de i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, er minst 100 dager etter transplantasjon, de ikke har bevis for graft versus host sykdom (GVHD) og har vært uten immunsuppressive midler i minst 30 dager.

5. Utvasking av tidligere terapi

   • Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halveringstider.
   • Pasienter med ALL kan ikke ha fått inotuzumab ozogamicinbehandling i løpet av de siste 4 månedene.

   Unntak:

   • Det er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi forutsatt at det er fullstendig utvinning fra eventuelle akutte toksiske effekter av slik;
   • Pasienter som får hydroksyurea kan inkluderes forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese;
   • Pasienter som er på standard ALL vedlikeholdstype kjemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotreksat) kan innrulleres forutsatt at kjemoterapi avbrytes minst 1 uke eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før aferese.
   • Personer som får steroidbehandling med fysiologiske erstatningsdoser (≤ 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) er kun tillatt forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese;
   • For strålebehandling: Strålebehandling må være gjennomført minst 3 uker før innmelding, med unntak av at det ikke er noen tidsbegrensning dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og pasienten også har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålingsporten eller strålingsstedet har dokumentert progresjon.
6. Tidligere CAR-terapipasienter som har gjennomgått tidligere CAR-terapi vil være kvalifisert dersom det har gått minst 30 dager før aferesen.
7. Toksisiteter fra tidligere terapi Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile (bortsett fra klinisk ikke signifikante toksisiteter som alopecia)
8. Alder over eller lik 1 år og ≤ 30 år ved innmelding. De første 3 pasientene som behandles på dosenivået må være minst 16 år gamle (registrert på enten pediatrisk eller voksenprotokoll).

9. Ytelsesstatus:

   Forsøkspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 70 % ELLER Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 eller 1; Forsøkspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 70 %

10. Normal organ- og margfunksjon (støttende behandling er tillatt i henhold til institusjonelle standarder, dvs. filgrastim, transfusjon)

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/uL*
    • Blodplateantall ≥ 50 000/uL*
    • Absolutt antall lymfocytter ≥ 150/uL*

    Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

    • Kreatinin innenfor institusjonelle normer for alder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos voksne eller i henhold til tabellen nedenfor hos barn <18 år) ELLER kreatininclearance (som estimert av Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • 5 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 0,8; 5 < alder ≤ 10 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,0; >10-18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,2; > 18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 2,0
    • Serum (alaninaminotransferase/aspartataminotransferase(ALT/AST)≤ 10x øvre normalgrense (ULN) (med mindre forhøyet ALAT/ASAT er assosiert med leukemiinvolvering i leveren, i så fall vil dette kriteriet fravikes og ikke diskvalifisere en pasient) .
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
    • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt av en EKHO,
    • Ingen klinisk signifikante EKG-funn
    • Ingen klinisk signifikant pleural effusjon
    • Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft * hvis disse cytopeniene ikke vurderes av etterforskeren til å skyldes underliggende sykdom (dvs. potensielt reversibel med antineoplastisk terapi); Et forsøksperson vil ikke bli ekskludert på grunn av pancytopeni ≥ grad 3 hvis det skyldes sykdom, basert på resultatene fra benmargsstudier.
11. CNS-status Personer med CNS-involvering er kvalifisert så lenge det ikke er noen åpenbare tegn eller symptomer som i vurderingen av etterforskeren vil maskere eller forstyrre den nevrologiske vurderingen av toksisitet.
12. Graviditetstest Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder)
13. Prevensjonspersoner med fødende eller farende potensiale må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire (4) måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet eller så lenge CD19/CD22-CAR T-celler kan påvises i perifert blod.
14. Evne til å gi informert samtykke. Alle forsøkspersoner ≥ 18 år må kunne gi informert samtykke. For personer under 18 år er deres juridiske representant (LAR) (dvs. forelder eller verge) må gi informert samtykke. Pediatriske emner vil bli inkludert i alderstilpasset diskusjon og muntlig samtykke vil bli innhentet for de > 7 år, når det er hensiktsmessig. Hvis en mindreårig blir myndig under deltakelse i denne studien, vil han/hun bli bedt om å gi sitt samtykke som voksen

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Tilbakevendende eller refraktær ALT begrenset til isolert testikkelsykdom.
2. Hyperleukocytose (≥ 50 000 blaster/μL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskerens og sponsorens vurdering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien
3. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdommen er fri i minst 3 år
4. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever IV-antimikrobielle midler for behandling. Enkel urinveisinfeksjon (UTI) og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.
5. Pågående infeksjon med HIV eller hepatitt B (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) da immunsuppresjonen i denne studien vil utgjøre en uakseptabel risiko. En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt dersom virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og/eller nukleinsyretesting.
6. CNS-lidelser som cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller en hvilken som helst autoimmun sykdom med CNS-involvering, kan etter utforskerens vurdering svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
7. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
8. Enhver medisinsk tilstand som etter sponsoretterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling
9. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
10. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av den forberedende kjemoterapien på fosteret eller spedbarnet.
11. Etter etterforskernes vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen vil fullføre alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholde studiekravene for deltakelse
12. Har primær immunsvikt eller historie med autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.