CD22-CAR T-cellen bij kinderen en jongvolwassenen met B-cel-maligniteiten

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Ziektestatus Ziektestatus van ALL

   • Moet een chemotherapie-refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na twee therapielijnen, of
   • Recidiverende ziekte na het bereiken van CR.
   • Proefpersonen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of next generation sequencing (NGS) vereisen verificatie van MRD bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 2 weken.
   • Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als ze progressie vertoonden, een stabiele ziekte hadden of een recidief kregen na twee therapielijnen, inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI's).
   • Proefpersonen met recidief van geïsoleerd centraal zenuwstelsel (CZS) hervallen na het bereiken van volledige remissie (CR).

   Ziektestatus van lymfoom

   • Histologisch bevestigde agressieve B-cel NHL waaronder de volgende typen gedefinieerd door de WHO 2008:

     - DLBCL niet anders gespecificeerd; T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL van ouderen; OF primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom transformatie van folliculair lymfoom, marginale zone-lymfoom of chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom naar DLBCL zal ook worden opgenomen

   • Proefpersonen met DLBCL moeten progressie hebben gehad, SD hebben gehad of zijn teruggekeerd na initiële behandelingsregimes die een anthracycline en een monoklonaal anti-CD20-antilichaam bevatten. Proefpersonen met getransformeerd folliculair lymfoom (FL), B-cellymfoom in de marginale zone (MZL) of chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytisch lymfoom (CLL/SLL) moeten na de eerste behandeling voor DLBCL vergevorderd zijn, SD hebben gehad of zijn gerecidiveerd met getransformeerde ziekte. Proefpersonen die ≥12 maanden na de therapie terugvallen, zouden progressie moeten hebben na autologe transplantatie of niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.

2. Meetbare ziekte

   • Proefpersonen met ALL moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben.
   • Onderwerpen met lymfoom: moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de herziene International Working. Groep (IWG) responscriteria voor kwaadaardig lymfoom. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.

3. CD22-expressie

   • Proefpersonen met ALL: CD22-positieve expressie op kwaadaardige cellen is vereist en moet worden gedetecteerd door middel van immunohistochemie of door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elk onderwerp.

   CD22-expressie moet worden aangetoond na elke op anti-CD22 gerichte therapie (bijv. Moxetumomab pasudotox of inotuzumab ozogamicine) bij proefpersonen met ALL

   • Proefpersonen met lymfoom: moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse van CD22-expressie, of moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan van een gemakkelijk toegankelijke ziekte.

4. Voorafgaande beenmerg-stamceltransplantatie Proefpersonen die een autologe stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval na SCT komen in aanmerking. Proefpersonen die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, ten minste 100 dagen na de transplantatie zijn, geen bewijs hebben van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en gedurende ten minste 30 jaar geen immunosuppressiva hebben gehad. dagen.

5. Voorafgaande therapie wash-out

   • Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat bij de proefpersoon leukaferese is gepland, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden nodig zijn.
   • Het is mogelijk dat personen met ALL in de afgelopen 4 maanden geen behandeling met inotuzumab ozogamicine hebben gekregen.

   Uitzonderingen:

   • Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie, op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten daarvan;
   • Proefpersonen die hydroxyurea krijgen, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden;
   • Proefpersonen die standaard chemotherapie van het ALL-onderhoudstype (vincristine, 6-mercaptopurine of oraal methotrexaat) ondergaan, kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat de chemotherapie vóór de aferese ten minste 1 week of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, wordt stopgezet.
   • Proefpersonen die corticosteroïden krijgen met fysiologische vervangende doses (≤ 5 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) zijn alleen toegestaan ​​op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden;
   • Voor bestralingstherapie: bestralingstherapie moet ten minste 3 weken voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking is als het volume van het behandelde beenmerg minder dan 10% is en de proefpersoon ook een meetbare/evalueerbare ziekte heeft buiten de stralingspoort of de plaats van straling heeft gedocumenteerde progressie.
6. Eerdere CAR-therapie Proefpersonen die eerder CAR-therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking als er ten minste 30 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de aferese.
7. Toxiciteiten door eerdere therapie Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia)
8. Leeftijd groter dan of gelijk aan 1 jaar en ≤ 30 jaar op het moment van inschrijving. De eerste 3 proefpersonen die op het dosisniveau worden behandeld, moeten ten minste 16 jaar oud zijn (ingeschreven in het protocol voor kinderen of volwassenen).

9. Prestatiestatus:

   Proefpersonen > 10 jaar: Karnofsky ≥ 70% OF Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1; Proefpersonen ≤ 10 jaar: Lansky-schaal ≥ 70%

10. Normale orgaan- en mergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/uL*
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/uL*
    • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 150/uL*

    Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

    • Creatinine binnen institutionele normen voor leeftijd (d.w.z. ≤ 2 mg/dL bij volwassenen of volgens onderstaande tabel bij kinderen <18 jaar) OF creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 ml/min Leeftijd (jaren) Maximale serumcreatinine (mg/dL)

      • 5 jaar - serumcreatinine (mg/dl) = 0,8; 5 < leeftijd ≤ 10 jaar - Serumcreatinine (mg/dl) = 1,0; >10-18 jaar - Serumcreatinine (mg/dL) = 1,2; > 18 jaar - Serumcreatinine (mg/dL) = 2,0
    • Serum (alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALAT/AST) ≤ 10x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij een verhoogd ALAT/ASAT wordt geassocieerd met betrokkenheid van de lever bij leukemie, in welk geval dit criterium wordt opgeheven en een patiënt niet wordt gediskwalificeerd) .
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert.
    • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO,
    • Geen klinisch significante ECG-bevindingen
    • Geen klinisch significante pleurale effusie
    • Basislijn zuurstofverzadiging > 92% op kamerlucht * als deze cytopenieën niet door de onderzoeker worden beoordeeld als te wijten aan een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk omkeerbaar met antineoplastische therapie); Een proefpersoon zal niet worden uitgesloten vanwege pancytopenie ≥ Graad 3 als het te wijten is aan een ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoeken.
11. CZS-status Proefpersonen met CZS-betrokkenheid komen in aanmerking zolang er geen duidelijke tekenen of symptomen zijn die bij de beoordeling van de onderzoeker de neurologische beoordeling van toxiciteit zouden maskeren of verstoren.
12. Zwangerschapstest Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden)
13. Anticonceptie Personen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het voorbereidende regime of zolang CD19/CD22-CAR T-cellen detecteerbaar zijn in perifeer bloed.
14. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Alle proefpersonen ≥ 18 jaar moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven. Voor proefpersonen <18 jaar oud hun wettelijke gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) (d.w.z. ouder of voogd) moeten geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische proefpersonen zullen worden betrokken bij de leeftijdsgeschikte bespreking en indien van toepassing zal mondelinge toestemming worden verkregen voor personen > 7 jaar. Als een minderjarige meerderjarig wordt tijdens deelname aan dit onderzoek, zal hem/zij worden gevraagd om opnieuw toestemming te geven als volwassene

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Terugkerende of refractaire ALL beperkt tot geïsoleerde testiculaire ziekte.
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/μL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen
3. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) tenzij minstens 3 jaar ziektevrij
4. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of IV-antimicrobiële middelen vereist voor behandeling. Eenvoudige urineweginfectie (UTI) en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.
5. Een aanhoudende infectie met hiv of hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief), aangezien de immunosuppressie in dit onderzoek een onaanvaardbaar risico vormt. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale belasting niet detecteerbaar is door kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) en/of nucleïnezuurtesten.
6. CZS-aandoening zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of elke auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
7. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
8. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de sponsoronderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort
9. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijk gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus of het kind.
11. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname
12. Heeft primaire immunodeficiëntie of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren.