CD22-CAR-T-Zellen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Krankheitsstatus Krankheitsstatus von ALL

   • Muss eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung haben, die als Progression oder stabile Erkrankung nach zwei Therapielinien definiert ist, oder
   • Krankheitsrezidiv nach Erreichen einer CR.
   • Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung (MRD) (durch Durchflusszytometrie, PCR, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Next-Generation-Sequencing (NGS) müssen zweimal im Abstand von mindestens 2 Wochen auf MRD überprüft werden.
   • Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), fortgeschritten waren, eine stabile Krankheit hatten oder einen Rückfall erlitten.
   • Patienten mit erneutem Auftreten eines isolierten Zentralnervensystems (ZNS) erleiden einen Rückfall, nachdem sie eine vollständige Remission (CR) erreicht haben.

   Krankheitsstatus des Lymphoms

   • Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2008 definierten Typen:

     - DLBCL nicht anders angegeben; T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL bei älteren Menschen; ODER primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom Transformation von follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom zu DLBCL wird ebenfalls eingeschlossen

   • Patienten mit DLBCL müssen nach anfänglichen Behandlungsschemata, die ein Anthrazyklin und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper enthalten, fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder wiederaufgetreten sein. Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom (FL), Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) oder chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL) müssen fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder mit transformierter Krankheit nach der Erstbehandlung für DLBCL wieder aufgetreten sein. Patienten, die ≥ 12 Monate nach der Therapie einen Rückfall erleiden, sollten nach der autologen Transplantation eine Progression aufweisen oder für eine autologe Transplantation ungeeignet gewesen sein.

2. Messbare Krankheit

   • Patienten mit ALL müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben.
   • Patienten mit Lymphom: Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß der überarbeiteten International Working haben. Gruppe (IWG) Ansprechkriterien für malignes Lymphom. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde.

3. CD22-Expression

   • Patienten mit ALL: Eine positive CD22-Expression auf malignen Zellen ist erforderlich und muss durch Immunhistochemie oder durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe in jedem Subjekt am leichtesten verfügbar ist.

   Die CD22-Expression muss nach jeder gezielten Anti-CD22-Therapie (z. Moxetumomab Pasudotox oder Inotuzumab Ozogamicin) bei Patienten mit ALL

   • Patienten mit Lymphom: müssen über Archivgewebe für die Analyse der CD22-Expression verfügen oder bereit sein, sich einer Biopsie einer leicht zugänglichen Krankheit zu unterziehen.

4. Vorherige Knochenmark-Stammzelltransplantation Probanden, die sich einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien mindestens 100 Tage nach der Transplantation sind, keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) aufweisen und seit mindestens 30 Jahren ohne immunsuppressive Mittel waren Tage.

5. Auswaschung vor der Therapie

   • Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert.
   • Patienten mit ALL haben in den letzten 4 Monaten möglicherweise keine Inotuzumab-Ozogamicin-Therapie erhalten.

   Ausnahmen:

   • Hinsichtlich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie gibt es keine zeitliche Beschränkung, vorausgesetzt, es erfolgt eine vollständige Genesung von etwaigen akuten toxischen Wirkungen einer solchen;
   • Probanden, die Hydroxyharnstoff erhalten, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht;
   • Probanden, die sich einer Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin oder orales Methotrexat) unterziehen, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die Chemotherapie mindestens 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Apherese unterbrochen wird.
   • Patienten, die eine Steroidtherapie mit physiologischen Ersatzdosen (≤ 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) erhalten, sind nur unter der Voraussetzung zulässig, dass die Dosis mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht wurde;
   • Für die Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Proband auch eine messbare/auswertbare Krankheit außerhalb hat Bestrahlungsöffnung oder der Bestrahlungsort hat eine dokumentierte Progression.
6. Vorherige CAR-Therapie Probanden, die sich einer vorherigen CAR-Therapie unterzogen haben, kommen in Frage, wenn mindestens 30 Tage vor der Apherese vergangen sind.
7. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie)
8. Alter größer oder gleich 1 Jahr und ≤ 30 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung. Die ersten 3 Probanden, die mit der Dosisstufe behandelt werden, müssen mindestens 16 Jahre alt sein (entweder im Kinder- oder Erwachsenenprotokoll aufgenommen).

9. Performanz Status:

   Probanden > 10 Jahre: Karnofsky ≥ 70 % ODER Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1; Probanden ≤ 10 Jahre: Lansky-Skala ≥ 70 %

10. Normale Organ- und Markfunktion (unterstützende Behandlung ist gemäß institutionellen Standards erlaubt, d. h. Filgrastim, Transfusion)

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/µL*
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl*
    • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 150/µL*

    Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

    • Kreatinin innerhalb der institutionellen Altersnormen (d. h. ≤ 2 mg/dL bei Erwachsenen oder gemäß nachstehender Tabelle bei Kindern unter 18 Jahren) ODER Kreatinin-Clearance (geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min Alter (Jahre) Maximales Serum-Kreatinin (mg/dL)

      • 5 Jahre – Serumkreatinin (mg/dl) = 0,8; 5 < Alter ≤ 10 Jahre – Serumkreatinin (mg/dL) = 1,0; >10-18 Jahre – Serumkreatinin (mg/dl) = 1,2; > 18 Jahre – Serumkreatinin (mg/dL) = 2,0
    • Serum (Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) ≤ 10-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, erhöhte ALT/AST sind mit einer Leukämiebeteiligung der Leber verbunden, in diesem Fall wird auf dieses Kriterium verzichtet und ein Patient wird nicht disqualifiziert) .
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
    • Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf physiologisch signifikanten Perikarderguss nach ECHO,
    • Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
    • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
    • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft * wenn diese Zytopenien vom Prüfarzt nicht als auf eine Grunderkrankung (d. h. möglicherweise reversibel mit antineoplastischer Therapie); Ein Proband wird nicht aufgrund einer Panzytopenie ≥ Grad 3 ausgeschlossen, wenn diese auf einer Krankheit beruht, basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarkstudien.
11. ZNS-Status Patienten mit ZNS-Beteiligung sind teilnahmeberechtigt, solange keine offenkundigen Anzeichen oder Symptome vorliegen, die bei der Beurteilung durch den Prüfarzt die neurologische Beurteilung der Toxizität maskieren oder beeinträchtigen würden.
12. Schwangerschaftstest Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).
13. Empfängnisverhütung Probanden mit gebärfähigem oder zeugungsfähigem Potenzial müssen bereit sein, Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Regimes oder so lange, wie CD19/CD22-CAR-T-Zellen nachweisbar sind, zu praktizieren im peripheren Blut.
14. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Alle Probanden ≥ 18 Jahre müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben. Für Probanden unter 18 Jahren der gesetzliche Bevollmächtigte (LAR) (d.h. Eltern oder Erziehungsberechtigte) müssen ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilen. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, und bei Personen über 7 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung eingeholt. Wenn ein Minderjähriger während der Teilnahme an dieser Studie volljährig wird, wird er/sie gebeten, als Erwachsener erneut zuzustimmen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Rezidivierende oder refraktäre ALL, begrenzt auf eine isolierte Hodenerkrankung.
2. Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/μl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen
3. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
4. Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert. Einfache Harnwegsinfektionen (HWI) und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
5. Eine andauernde Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellt. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) und/oder Nukleinsäuretest nicht nachweisbar ist.
6. ZNS-Erkrankungen wie z. B. zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen können.
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung.
8. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes des Sponsors wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
9. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
10. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
11. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt
12. Hat eine primäre Immunschwäche oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten.