Komórki T CD22-CAR u dzieci i młodych dorosłych z nowotworami złośliwymi z komórek B

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Stan choroby Status choroby WSZYSTKICH

   • Musi mieć chorobę oporną na chemioterapię zdefiniowaną jako progresja lub stabilizacja choroby po dwóch liniach terapii, lub
   • Nawrót choroby po osiągnięciu CR.
   • Pacjenci z przetrwałą lub nawracającą minimalną chorobą resztkową (MRD) (za pomocą cytometrii przepływowej, PCR, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wymagają weryfikacji MRD dwukrotnie w odstępie co najmniej 2 tygodni.
   • Osoby z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z chromosomem Philadelphia kwalifikują się, jeśli wystąpiła u nich progresja, stabilizacja choroby lub nawrót po dwóch liniach terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
   • Osoby z nawrotem izolowanego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nawracają po osiągnięciu całkowitej remisji (CR).

   Stan chorobowy chłoniaka

   • Potwierdzony histologicznie agresywny NHL z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez WHO 2008:

     - DLBCL nie określono inaczej; chłoniak z dużych limfocytów B bogaty w limfocyty T/histiocyty; DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym; Wirus Epsteina-Barra (EBV)+ DLBCL osób starszych; LUB pierwotny chłoniak śródpiersia (grasicy) z dużych komórek B, transformacja chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej lub przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów do DLBCL zostanie również uwzględniona

   • Osoby z DLBCL musiały mieć progresję, SD lub nawrót choroby po początkowych schematach leczenia, które obejmują antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20. Pacjenci z transformowanym chłoniakiem grudkowym (FL), chłoniakiem strefy brzeżnej B-komórkowej (MZL) lub przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów (CLL/SLL) musieli mieć progresję, SD lub nawrót z transformacją choroby po początkowym leczeniu DLBCL. Pacjenci, u których nastąpił nawrót ≥12 miesięcy po leczeniu, powinni mieć progresję po przeszczepie autologicznym lub nie kwalifikować się do przeszczepu autologicznego.

2. Mierzalna choroba

   • Pacjenci z ALL muszą mieć ocenialną lub mierzalną chorobę.
   • Pacjenci z chłoniakiem: muszą mieć możliwą do oceny lub mierzalną chorobę zgodnie z poprawioną Międzynarodową Pracą. Grupa (IWG) Kryteria odpowiedzi dla chłoniaka złośliwego. Zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy udokumentowana zostanie progresja po zakończeniu radioterapii.

3. ekspresja CD22

   • Pacjenci z ALL: wymagana jest dodatnia ekspresja CD22 na komórkach nowotworowych, którą należy wykryć za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta.

   Ekspresję CD22 należy wykazać po jakiejkolwiek terapii celowanej anty-CD22 (np. moksetumomab pasudotox lub inotuzumab ozogamycyna) u pacjentów z ALL

   • Pacjenci z chłoniakiem: muszą mieć dostępną archiwalną tkankę do analizy ekspresji CD22 lub muszą wyrazić chęć poddania się biopsji łatwo dostępnej choroby.

4. Pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego i komórek macierzystych, którzy przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) z progresją lub nawrotem choroby po SCT, kwalifikują się. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczną SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikujących, upłynęło co najmniej 100 dni od przeszczepu, nie mają dowodów na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i nie przyjmowali leków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni.

5. Wypłukanie z wcześniejszej terapii

   • Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej immunologiczny punkt kontrolny, która wymaga 5 okresów półtrwania.
   • Pacjenci z ALL mogli nie otrzymywać leczenia inotuzumabem ozogamycyną w ciągu ostatnich 4 miesięcy.

   Wyjątki:

   • Nie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dokanałowej, pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych takiej chemioterapii;
   • Pacjenci otrzymujący hydroksymocznik mogą zostać włączeni pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy;
   • Pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię podtrzymującą ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna lub doustny metotreksat) mogą zostać włączeni pod warunkiem, że chemioterapia zostanie przerwana na co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed aferezą.
   • Pacjenci otrzymujący steroidoterapię w fizjologicznych dawkach zastępczych (≤ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) są dopuszczeni wyłącznie pod warunkiem, że nie było zwiększania dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy;
   • W przypadku radioterapii: Radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem, z wyjątkiem tego, że nie ma ograniczeń czasowych, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a pacjent ma mierzalną/możliwą do oceny chorobę poza port promieniowania lub miejsce napromieniowania ma udokumentowaną progresję.
6. Wcześniejsza terapia CAR Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię CAR, będą kwalifikować się, jeśli upłynęło co najmniej 30 dni przed aferezą.
7. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna (z wyjątkiem nieistotnych klinicznie toksyczności, takich jak łysienie)
8. Wiek co najmniej 1 rok i ≤ 30 lat w momencie rejestracji. Pierwsze 3 osoby leczone na poziomie dawki muszą mieć co najmniej 16 lat (zarejestrowane według protokołu dla dzieci lub dorosłych).

9. Stan wydajności:

   Pacjenci w wieku > 10 lat: Karnofsky'ego ≥ 70% LUB stan sprawności Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) 0 lub 1; Osoby w wieku ≤ 10 lat: skala Lansky'ego ≥ 70%

10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku (leczenie podtrzymujące jest dozwolone zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 750/ul*
    • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ul*
    • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 150/ul*

    Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

    • Kreatynina w normach instytucjonalnych dla wieku (tj. ≤ 2 mg/dl u dorosłych lub zgodnie z poniższą tabelą u dzieci <18 lat) LUB klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min Wiek (lata) Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

      • 5 lat — stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) = 0,8; 5 < wiek ≤ 10 lat — stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) = 1,0; >10-18 lat - Kreatynina w surowicy (mg/dl) = 1,2; > 18 lat - Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) = 2,0
    • Surowica (aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa (ALT/AST) ≤ 10x górna granica normy (GGN) (chyba że podwyższony poziom ALT/AST jest związany z zajęciem wątroby przez białaczkę, w takim przypadku kryterium to zostanie uchylone i nie dyskwalifikuje pacjenta) .
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta.
    • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak fizjologicznie istotnego wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu ECHO,
    • Brak klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG
    • Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego
    • Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym *, jeśli te cytopenie nie zostaną uznane przez badacza za spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne za pomocą terapii przeciwnowotworowej); Pacjent nie zostanie wykluczony z powodu pancytopenii stopnia ≥ 3, jeśli jest ona spowodowana chorobą, na podstawie wyników badań szpiku kostnego.
11. Status OUN Pacjenci z zajęciem OUN kwalifikują się, o ile nie występują jawne oznaki lub objawy, które w ocenie badacza maskowałyby lub zakłócałyby neurologiczną ocenę toksyczności.
12. Test ciążowy Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)
13. Antykoncepcja Osoby w wieku rozrodczym lub mogące zostać ojcem muszą być chętne do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego lub tak długo, jak limfocyty T CD19/CD22-CAR są wykrywalne we krwi obwodowej.
14. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. Wszyscy uczestnicy w wieku ≥ 18 lat muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę. W przypadku osób <18 lat ich prawny upoważniony przedstawiciel (LAR) (tj. rodzic lub opiekun) musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, a w przypadku dzieci w wieku > 7 lat zostanie uzyskana zgoda ustna, jeśli będzie to właściwe. Jeśli małoletni osiągnie pełnoletność w trakcie udziału w tym badaniu, zostanie poproszony o ponowne wyrażenie zgody jako osoba dorosła

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Nawracająca lub oporna ALL ograniczona do izolowanej choroby jąder.
2. Hiperleukocytoza (≥ 50 000 blastów/μl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii
3. Historia nowotworu innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że przez co najmniej 3 lata są wolne od choroby
4. Obecność zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymaga dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego. Proste zakażenie dróg moczowych (ZUM) i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dopuszczalne, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.
5. Trwające zakażenie wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (anty HCV dodatni), ponieważ immunosupresja zawarta w tym badaniu będzie stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Historia zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i/lub testu kwasu nukleinowego.
6. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, w ocenie badacza mogą upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
7. Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia.
8. Dowolny stan chorobowy, który w ocenie badacza sponsora może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia
9. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
10. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.
11. W ocenie badaczy jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane w protokole, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu
12. Ma pierwotny niedobór odporności lub historię choroby autoimmunologicznej (np. Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat.