CD22-CAR T-celler hos børn og unge voksne med B-celle-maligniteter

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Sygdomsstatus Sygdomsstatus for ALLE

   • Skal have kemoterapi refraktær sygdom defineret som progression eller stabil sygdom efter to behandlingslinjer, eller
   • Tilbagefaldende sygdom efter opnåelse af CR.
   • Personer med vedvarende eller recidiverende minimal residual sygdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller næste generations sekventering (NGS) kræver verifikation af MRD ved to lejligheder med mindst 2 ugers mellemrum.
   • Personer med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) er kvalificerede, hvis de udviklede sig, havde stabil sygdom eller fik tilbagefald efter to behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI'er).
   • Personer med tilbagefald af isoleret centralnervesystem CNS) får tilbagefald efter at have opnået fuldstændig remission (CR).

   Sygdomsstatus af lymfom

   • Histologisk bekræftet aggressiv B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af WHO 2008:

     - DLBCL er ikke angivet på anden måde; T-celle/histiocyt-rigt stort B-cellet lymfom; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos ældre; ELLER primær mediastinal (tymisk) storcellet B-celle lymfom transformation af follikulært lymfom, marginal zone lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom til DLBCL vil også blive inkluderet

   • Forsøgspersoner med DLBCL skal have progredieret, haft SD eller gentaget efter indledende behandlingsregimer, der inkluderer et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistof. Forsøgspersoner med transformeret follikulært lymfom (FL), marginal zone B-cellelymfom (MZL) eller kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL) skal have progredieret, haft SD eller recidiveret med transformeret sygdom efter indledende behandling for DLBCL. Forsøgspersoner, der får tilbagefald ≥12 måneder efter behandlingen, skulle have udviklet sig efter autolog transplantation eller være ude af stand til at få autolog transplantation.

2. Målbar sygdom

   • Forsøgspersoner med ALL skal have evaluerbar eller målbar sygdom.
   • Forsøgspersoner med lymfom: Skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til det reviderede International Working. Gruppe(IWG) responskriterier for malignt lymfom. Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.

3. CD22-ekspression

   • Forsøgspersoner med ALL: CD22-positiv ekspression på maligne celler er påkrævet og skal påvises ved immunhistokemi eller ved flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve i hvert individ.

   CD22-ekspression skal påvises efter enhver anti-CD22-målrettet terapi (f.eks. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ozogamicin) hos personer med ALL

   • Forsøgspersoner med lymfom: skal have arkivvæv tilgængeligt til analyse af CD22-ekspression, eller skal være villige til at gennemgå en biopsi af let tilgængelig sygdom.

4. Tidligere knoglemarvs-stamcelletransplantationer Personer, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation (SCT) med sygdomsprogression eller tilbagefald efter SCT, er kvalificerede. Forsøgspersoner, der har gennemgået allogen SCT, vil være kvalificerede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier er mindst 100 dage efter transplantation, de ikke har tegn på graft versus host sygdom (GVHD) og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage.

5. Udvaskning af tidligere terapi

   • Der skal være gået mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immuncheckpoint-terapi, som kræver 5 halveringstider.
   • Forsøgspersoner med ALL har muligvis ikke modtaget inotuzumab-ozogamicin-behandling inden for de seneste 4 måneder.

   Undtagelser:

   • Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi, forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger af sådan;
   • Forsøgspersoner, der får hydroxyurinstof, kan tilmeldes, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese;
   • Forsøgspersoner, der er i standard ALL vedligeholdelses-kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin eller oral methotrexat), kan tilmeldes, forudsat at kemoterapien seponeres i mindst 1 uge eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før aferese.
   • Individer, der modtager steroidbehandling ved fysiologiske erstatningsdoser (≤ 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider), er kun tilladt, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese;
   • For strålebehandling: Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før indskrivning, med undtagelse af, at der ikke er nogen tidsbegrænsning, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og forsøgspersonen også har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsporten eller strålingsstedet har dokumenteret progression.
6. Tidligere CAR-terapi forsøgspersoner, der har gennemgået tidligere CAR-terapi, vil være berettigede, hvis der er gået mindst 30 dage før aferesen.
7. Toksiciteter fra tidligere terapi Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile (bortset fra klinisk ikke-betydende toksiciteter såsom alopeci)
8. Alder større end eller lig med 1 år og ≤ 30 år på tilmeldingstidspunktet. De første 3 forsøgspersoner, der behandles på dosisniveauet, skal være mindst 16 år gamle (tilmeldt enten pædiatrisk eller voksenprotokol).

9. Ydeevnestatus:

   Forsøgspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 70 % ELLER Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1; Forsøgspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 70 %

10. Normal organ- og marvfunktion (støttende pleje er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/uL*
    • Blodpladeantal ≥ 50.000/uL*
    • Absolut lymfocyttal ≥ 150/uL*

    Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

    • Kreatinin inden for institutionelle normer for alder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos voksne eller ifølge tabellen nedenfor hos børn <18 år) ELLER kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • 5 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 0,8; 5 < alder ≤ 10 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,0; >10-18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 1,2; > 18 år - Serumkreatinin (mg/dL) = 2,0
    • Serum (alaninaminotransferase/aspartataminotransferase(ALT/AST)≤ 10x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre forhøjet ALAT/AST er forbundet med leukæmi-involvering af leveren, i hvilket tilfælde dette kriterium vil blive frafaldet og ikke diskvalificere en patient) .
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
    • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt af en ECHO,
    • Ingen klinisk signifikante EKG-fund
    • Ingen klinisk signifikant pleural effusion
    • Baseline iltmætning > 92 % på rumluft * hvis disse cytopenier ikke vurderes af investigator til at skyldes underliggende sygdom (dvs. potentielt reversibel med anti-neoplastisk behandling); En forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni ≥ grad 3, hvis det skyldes sygdom, baseret på resultaterne af knoglemarvsundersøgelser.
11. CNS-status Personer med CNS-involvering er berettigede, så længe der ikke er åbenlyse tegn eller symptomer, som i undersøgelsen af ​​investigator ville maskere eller forstyrre den neurologiske vurdering af toksicitet.
12. Graviditetstest Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder)
13. Prævention Forsøgspersoner med fødende eller børnefaderpotentiale skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget det forberedende regime eller så længe CD19/CD22-CAR T-celler kan påvises i perifert blod.
14. Evne til at give informeret samtykke. Alle forsøgspersoner ≥ 18 år skal kunne give informeret samtykke. For forsøgspersoner under 18 år er deres juridiske autoriserede repræsentant (LAR) (dvs. forælder eller værge) skal give informeret samtykke. Pædiatriske forsøgspersoner vil blive inkluderet i aldersrelevante diskussioner, og mundtlig samtykke vil blive opnået for de > 7 år, når det er relevant. Hvis en mindreårig bliver myndig under deltagelse i denne undersøgelse, vil han/hun blive bedt om at give samtykke som voksen

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Tilbagevendende eller refraktær ALT begrænset til isoleret testikelsygdom.
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blaster/μL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, der efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi
3. Anamnese med andre maligniteter end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdom er fri i mindst 3 år
4. Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver IV-antimikrobielle midler til behandling. Simpel urinvejsinfektion (UTI) og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.
5. Igangværende infektion med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv), da immunsuppressionen indeholdt i denne undersøgelse vil udgøre en uacceptabel risiko. En anamnese med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) og/eller nukleinsyretestning.
6. CNS-lidelser såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering, kan efter investigators vurdering svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
7. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
8. Enhver medicinsk tilstand, som efter sponsorundersøgerens vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen
9. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
10. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den forberedende kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.
11. Efter efterforskernes vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen vil gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholde undersøgelseskravene for deltagelse
12. Har primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.